【翻译】同时控制大脑空间学习功能和癫痫发作

[神经科学—科学杂志2018]

Silencing dentate gyrus mossy cells affects spatial learning as well as seizures

沉默的齿状回原浆性星形细胞同时影响空间学习和癫痫发作

By Helen E. Scharfman

齿状回（DG）是大脑海马区中的一个重要区域，它负责诸多认知功能，如空间学习和记忆，以及我们对周围环境和背景的感知。DG被认为与许多疾病密切相关，而其中一些甚至与记忆毫无关联，如颞叶癫痫（TLE）。其中一种解释基于的理论是DG的作用类似于抑制型滤波器或是一道门，防止过多的信息破坏记忆的形成，同时也防止癫痫发作（译者解读：DG作为过滤器，也捎带过滤掉了癫痫电信号）。然而，关于DG是如何以及在什么时候发挥作用限制这些信息传入海马体的，以及由于DG具有强大的刺激及抑制特性，它在什么可以时候放行信息，这些问题都还不是很清晰。例如，DG中包含一些具有同样特征的星形细胞（MCs）。在本期，Bui等研究者表明，在TLE动物模型中，沉默MCs会抑制空间记忆任务，并终止癫痫发作，这可以提高我们对TLE以及发生认知并发症的关联的理解。

MCs主要针对兴奋的颗粒细胞(GCs)，GCs是DG的主要细胞类型和主要输出细胞(见图)。CGs影响到海马体的CA3区，进而激活海马体的其他区域和海马体外区域，执行与记忆相关的功能，并引起癫痫在整个大脑中扩散。由于MCs产生兴奋性神经递质谷氨酸，而谷氨酸可以激活GCs。然而，MCs也会激活产生抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的神经元，而这些GABA神经元，如篮状细胞，则可以抑制GCs。

许多关于MCs(星形细胞)功能的假设都来自于对类TLE(类颞叶癫痫)状态下MCs数量减少的动物模型的研究，由此推测MCs的一般功能。休眠篮状细胞假说提出，在没有MCs的情况下，篮状细胞缺乏足够的输入来抑制GC。相比之下，MC易激假说认为，当MC数量因脑损伤而减少时，存活的MC会变得“过度兴奋”，并引起GCs的过度活跃。

尽管这些假说对MC（星形细胞）这一因素干扰给出了新的见解，但MC在正常DG（齿状回）中的功能和对TLE(颞叶癫痫)的作用尚不明晰。Bui等研究者使用几种方法进行研究。他们通过向GG（颗粒细胞）背侧注射谷氨酸受体激动剂和神经毒素红藻酸来产生癫痫病灶，从而诱导小鼠出现类似TLE的情况。红藻酸会引起DG的许多变化，包括对MCs的损伤，最终这些变化会使大脑发生自发性间歇性癫痫(慢性癫痫)。通过使用可植入的光学纤维在DG上进行光脉冲，Bui等研究人员通过决定刺激或抑制残留的MCs，设计光反应，会改变癫痫发作。他们还利用闭环光遗传技术，这是一种巧妙的方法，通过算法识别癫痫发作的开始，并触发光脉冲来试图阻止癫痫发作。MC(星形细胞)兴奋可缩短电痉挛发作的持续时间，而电痉挛发作并不伴有惊厥。激活MCs还可以降低癫痫发作转为惊厥的倾向。这表明MCs主要抑制GCs，阻止海马体下游区域的持续活化作用，这与篮状细胞休眠假说一致。

为了了解MCs如何控制癫痫和抽搐,本文作者对GCs进行了激活或抑制。令人惊讶的是，沉默的GCs并没有阻止癫痫抽搐。这一明显的悖论可能的解释为——正如作者所指出的——结构上连接。单个MC(星形细胞)投射到DG(齿状回)的同侧和对侧中的GCs（颗粒细胞），而单个GC只投射到海马体内的局部区域。然而，这个解释并不完整，因为在一个小区域内的GCs会同时投射到具有广泛投射范围的MCs(星形细胞)和CA3区的锥体细胞。甚至一些GABAergic(γ-氨基丁酸)神经元可以投射很远的距离，它们在癫痫发作后常常会丢失或改变，可能使DG（齿状回）以外的神经元失去抑制，DG是导致癫痫发作的回路的一部分。这种复杂性可能在TLE（颞叶癫痫）模型中电路和生理学的其他方面变得清晰之后得到解释。

TLE（颞叶癫痫）临床患者的认知并发症常伴随慢性癫痫发作。Bui等研究人员通过对正常小鼠的MCs(星形细胞)进行光遗传学沉默来研究这一问题，以观察是否可以在实验中诱导来测试认知能力。在测试对象的位置变化的实验中，切除MCs会导致缺陷产生。有趣的是，他们在实验的学习阶段没有让MCs沉默来观察效果，这表明学习(或编码)的是位置，而不是记忆，这是MCs决定的。MCs如何影响学习可能与它们对皮层传入输入的独特敏感性有关。检测在学习过程中通过激活MCs是否可以缓解TLE小鼠的缺陷将很令人期待。

DG影响的物体位置记忆和惊厥发作的其他方面也很奇妙。例如，DG并不是大脑中少数几个GC神经发生在一生中都存在的区域之一。值得注意的是，Bui等研究者发现，新的GCs（颗粒细胞）影响了区分新事物的能力，这可能与MCs定义新物体位置的功能有关。成年小鼠中新GCs的减少也增加了对全身注射红藻酸引起的惊厥发作的易感性。MCs在新的GCs上产生第一个兴奋性突触，因此MC与新的GCs的相互作用可能在空间定义和癫痫易感性中发挥作用。有趣的是，在小鼠癫痫发作后，GCs释放肽甚至GABA，以及发生其他的变化。这可能有助于解释为什么MC和GC操控小鼠TLE（颞叶癫痫）会出现不同的结果。进一步的研究应该会促使我们进一步了解DG是如何促进记忆以及其在癫痫中的作用。