背景
中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》(第1版)，并分别于2010年和2015年进行了更新。近4年来，国内外有关慢性HBV感染的基础和临床研究都取得了重要进展，为更好地规范慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的预防、诊断和治疗，助力实现WHO提出的"2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁"的目标，再次更新本指南。
一、术语（定义）
1．慢性HBV感染：
HBsAg和(或)HBV DNA阳性6个月以上。
2．CHB~慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)：
由HBV持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。
3．HBV再激活(HBV reactivation)：
HBsAg阳性/抗-HBc阳性，或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时，HBV DNA较基线升高≥2 lg IU/mL，或基线HBV DNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性。
4．HBeAg阴转(HBeAg clearance)：
既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。
5．HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)：
既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失，抗-HBe出现。
6．乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)：
曾有急性或CHB病史，现为HBsAg持续阴性、抗-HBs阳性或阴性、抗-HBc阳性、HBV DNA低于最低检测下限、ALT在正常范围。
7．病毒学突破(virologic breakthrough)：
核苷(酸)类似物(nucleoside/nucleotide analogues，NAs)治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低值升高> 1 lg IU/mL，或转阴性后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测确证，可有或无ALT升高。
8．病毒学复发(virologic relapse)：
获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月2次检测HBV DNA均>2×103 IU/mL。
9．耐药(drug resistance)：
在抗病毒治疗过程中，检测到与HBV耐药相关的基因突变，称为基因型耐药(genotypic resistance)。体外实验显示，抗病毒药物敏感性降低，并与基因耐药相关，称为表型耐药(phenotypic resistance)。针对1种抗病毒药物出现的耐药突变对另外1种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药(cross resistance)。至少对2种不同类别的NAs耐药，称为多重耐药(multidrug resistance)。
二、流行病学和预防
(一)流行病学
据WHO报道，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，非洲地区和西太平洋地区占68%。
2014年，中国CDC对全国1～29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%。
据估计，目前我国一般人群HBsAg流行率为5%～6%，慢性HBV感染者约7 000万例，其中CHB患者约为2 000万～3 000万例。
HBV经母婴、血液(包括皮肤和黏膜微小创伤)和性接触传播。在我国实施新生儿乙型肝炎疫苗免疫规划前，HBV以母婴传播为主，占30%～50%，多发生在围生期，通过HBV阳性母亲的血液和体液传播。
有注射毒品史、应用免疫抑制剂治疗的患者，既往有输血史、接受血液透析的患者，HCV感染者、HIV感染者、HBsAg阳性者的家庭成员、有接触血液或体液职业危险的卫生保健人员和公共安全工作人员、囚犯，以及未接种乙型肝炎疫苗的糖尿病患者等均有较高的HBV感染风险。
由于对献血员实施严格的HBsAg和HBV DNA筛查，采取安全注射措施，经输血或血液制品传播已较少发生。HBV也可经破损的皮肤或黏膜传播，如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙具等。与HBV感染者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者、男男同性性行为者，其感染HBV的危险性高。
HBV不经呼吸道和消化道传播。因此，日常学习、工作或生活接触，如在同一办公室工作(包括共用计算机等)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊和臭虫等)传播。
(二)预防
1．保护易感人群
乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群。
乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、 1和6个月的程序，即接种第1针疫苗后，在1个月和6个月时注射第2针和第3针。接种乙型肝炎疫苗越早越好。新生儿接种部位为上臂外侧三角肌或大腿前外侧中部肌内注射；儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。患重症疾病的新生儿，如极低出生体质量儿、严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等，应在生命体征平稳后，尽早接种第1针乙型肝炎疫苗。
新生儿乙型肝炎疫苗的接种剂量：①重组酵母乙型肝炎疫苗每针次10 μg，不论母亲HBsAg阳性与否；②重组中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO)细胞乙型肝炎疫苗，每针次10 μg或20 μg，HBsAg阴性母亲的新生儿接种10 μg；HBsAg阳性母亲的新生儿接种20 μg。
对成人建议接种3针20 μg重组酵母乙型肝炎疫苗或20 μg重组CHO细胞乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量(如60 μg)和针次；对0、1和6个月程序无应答者可再接种1针60 μg或3针20 μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1～2个月时检测血清抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60 μg重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续30年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫，但对高危人群或免疫功能低下者等可监测抗-HBs，如抗-HBs<10 mIU/mL，可再次接种1针乙型肝炎疫苗。
未感染过HBV的妇女在妊娠期间接种乙型肝炎疫苗是安全的；除按常规程序接种外，加速疫苗接种程序(0、1和2个月程序)已被证明是可行和有效的。
意外暴露者是指其破损的皮肤或黏膜接触HBsAg阳性或HBsAg不详患者的血液或体液，或被其污染的针头刺伤者。
2．管理传染源
对首次确定的HBsAg阳性者，如符合传染病报告标准的，应按规定向当地CDC报告，并建议对其家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBs和抗-HBc检测，对易感者接种乙型肝炎疫苗。
HBV感染者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA水平，与血清ALT、AST和胆红素水平无关。建议在不涉及入托、入学、入职的健康体格检查和医疗活动中，积极检测HBV感染标志物，以达到早期诊断、早期治疗、降低疾病危害的目的。对慢性HBV感染者的随访见"十五、慢性HBV感染者的监测和随访管理"部分。慢性HBV感染者应避免与他人共用牙具、剃须刀、注射器及取血针等，禁止献血、捐献器官和捐献精子等，并定期接受医学随访。其家庭成员或性伴侣应尽早接种乙型肝炎疫苗。
3．切断传播途径
大力推广安全注射(包括取血针和针灸针等针具)，并严格遵循医院感染管理中的标准预防(standard precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具应严格消毒。若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伴侣的健康状况不明时，应使用安全套，以预防HBV和其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇，应尽量避免羊膜腔穿刺，保证胎盘的完整性，减少新生儿暴露于母血的机会。
推荐意见1：新生儿乙型肝炎疫苗预防
①对于HBsAg阴性母亲的新生儿，在出生12 h内尽早接种10 μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1月龄和6月龄时分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗(A1)。
②对于HBsAg阳性母亲的新生儿，在出生12 h内尽早注射100 IU乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin，HBIG)，同时在不同部位接种10 μg重组酵母乙型肝炎疫苗，并在1月龄和6月龄时分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗。建议对HBsAg阳性母亲所生儿童，于接种第3针乙型肝炎疫苗后1～2个月时进行HBsAg和抗-HBs检测。若HBsAg阴性、抗-HBs<10 mIU/mL，可按0、1和6个月免疫程序再接种3针乙型肝炎疫苗；若HBsAg阳性，为免疫失败，应定期监测(A1)。
③对于HBsAg不详母亲所生早产儿、低体质量儿，在出生12 h内尽早接种第1针乙型肝炎疫苗和HBIG；满1月龄后，再按0、1和6个月程序完成3针乙型肝炎疫苗免疫(A1)。
④新生儿在出生12 h内接种乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳(B1)。推荐意见2：对于未接种或未完成全程乙型肝炎疫苗免疫的儿童，应及时进行补种。第1针与第2针间隔时间应≥28 d，第2针与第3针间隔时间应≥60 d(A1)。
推荐意见3：对于免疫功能低下或无应答的成人，应增加疫苗接种剂量(如60 μg)和针次；对3针免疫程序无应答者，可再接种1针60 μg或3针20 μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后l～2个月时检测血清抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60 μg重组酵母乙型肝炎疫苗(A1)。
推荐意见4：意外暴露HBV者可按照以下方法处理
①在伤口周围轻轻挤压，排出伤口中的血液，再对伤口用0.9%NaCl溶液冲洗，然后用消毒液处理(A1)。
②应立即检测HBV DNA、HBsAg，3～6个月后复查(A1)。
③如接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs阳性(抗-HBs≥10 mIU/mL)者，可不进行处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10 mIU/mL或抗-HBs水平不详者，应立即注射HBIG 200～400 IU，同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗(20 μg)，于1个月和6个月后分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗(20 μg)(A1)。推荐意见5：鼓励在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查中或就医时，进行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs筛查；对高危人群、孕妇、接受抗肿瘤(化学治疗或放射治疗)或免疫抑制剂或直接抗HCV药物治疗者、HIV感染者，筛查HBsAg、抗-HBc和抗-HBs，对均阴性者，建议接种乙型肝炎疫苗(B1)。
三、病原学
HBV属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，是有包膜的DNA病毒，基因组长约3.2 kb，为部分双链环状DNA。其基因组编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和HBx蛋白。HBV的抵抗力较强，但65 ℃中10 h、煮沸10 min或高压蒸汽均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等对HBV也有较好的灭活效果。
BV通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)作为受体进入肝细胞。侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板，延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)。cccDNA半寿(衰)期较长，难以从体内彻底清除，对慢性感染起重要作用。HBV可以整合入宿主基因。HBV以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA。其中3.5 kb大小的前基因组RNA(pregenome RNA，pgRNA)可释放入外周血，血清HBV RNA水平可反映肝组织内cccDNA的活性，并可能与患者病毒学应答和预后有关。HBV至少有9种基因型(A型至Ⅰ型)和1种未定基因型(J型)。我国以B基因型和C基因型为主。B型和C型HBV感染者的母婴传播发生率高于其他基因型，C型与较早进展为HCC相关。HBV基因型与疾病进展和干扰素-α治疗应答有关。HBeAg阳性患者对干扰素-α治疗的应答率，B型高于C型，A型高于D型。
四、自然史及发病机制
(一)自然史
HBV感染的自然史主要取决于病毒和宿主相互作用，其中HBV感染时的年龄是影响慢性化的主要因素之一。新生儿及1岁以下婴幼儿的HBV感染慢性化风险为90%，我国在实施乙型肝炎疫苗免疫规划前，HBV感染者多为围生期或婴幼儿时期感染。HBV母婴阻断在全球取得了巨大成功。我国对HBsAg阳性母亲的新生儿已全面推广联合免疫(乙型肝炎疫苗联合HBIG)等措施，但仍有约5%～7%新生儿发生母婴传播，其中HBeAg阳性孕妇中为7%～11%，HBeAg阴性孕妇中为0～1%。
慢性HBV感染的自然史根据自然病程一般可划分为4个期，即免疫耐受期(慢性HBV携带状态)、免疫清除期(HBeAg阳性CHB)、免疫控制期(非活动HBsAg携带状态)和再活动期(HBeAg阴性CHB)，见表2(详见"九、临床诊断"部分)。并非所有慢性HBV感染者都经过以上4个期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期。
免疫清除期患者可出现自发性HBeAg血清学转换，年发生率为2%～15%。年龄<40岁、ALT升高、HBV A基因型和B基因型患者的发生率较高。HBeAg血清学转换后，每年有0.5%～1.0%发生HBsAg清除。研究显示，HBsAg消失10年后，约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA。>50岁，或已有肝硬化，或合并HCV或HDV感染者，即使HBsAg消失，仍有可能发生HCC，但发生率较低。
未经抗病毒治疗CHB患者的肝硬化年发生率为2%～10%，危险因素包括宿主(年龄较大、男性、发生HBeAg血清学转换时>40岁、ALT持续升高)，病毒(HBV DNA>2×10^3 IU/mL)，HBeAg持续阳性，C基因型，合并HCV、HDV或HIV感染，以及合并其他肝损伤因素(如嗜酒或肥胖等)。代偿期肝硬化进展为失代偿期的年发生率为3%～5%，失代偿期肝硬化5年生存率为14%～35%。非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%～1.0%。肝硬化患者HCC年发生率为3%～6%。肝硬化、合并糖尿病、直系亲属中有肝癌者、血清HBsAg高水平、接触黄曲霉毒素等均与HCC高发相关。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV复制和感染具有较好的免疫控制能力。研究显示，即使HBeAg阴性、HBV DNA低水平，不论B基因型还是C基因型，HBsAg水平较高(≥1 000 IU/mL)者发生HCC的风险仍较高。
(二)发病机制
慢性HBV感染的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。HBV不直接杀伤肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而炎症坏死持续存在或反复出现是慢性HBV感染者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。
非特异性(固有)免疫应答在HBV感染初期发挥重要作用，它启动后续特异性(适应性)免疫应答。HBV可依托自身HBeAg、HBx等多种蛋白质成分，干扰TLR、维甲酸诱导基因Ⅰ(retinoic acid inducible gene-Ⅰ，RIG-Ⅰ)两种抗病毒信号转导途径，从而抑制非特异性免疫应答的强度。CHB患者常表现为外周血中髓样树突状细胞(myeloid dendritic cell, mDC)和浆样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)频数降低，且mDC成熟障碍，pDC产生干扰素-α能力明显降低，从而导致机体直接清除病毒和诱生HBV特异性T细胞的能力下降，不利于病毒清除。
HBV特异性(适应性)免疫应答在清除HBV中起主要作用。主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ类分子限制性的CD8＋细胞毒性T淋巴细胞可诱导病毒感染肝细胞凋亡，也可通过分泌干扰素-γ，以非细胞溶解机制抑制肝细胞内的HBV基因表达和复制。慢性感染时，HBV特异性T细胞易凋亡，产生细胞因子和增殖能力均显著降低，功能耗竭，可能是导致HBV持续感染的机制之一。目前认为血清和肝组织中存在大量HBsAg，而HBsAg特异性细胞毒性T淋巴细胞数量缺乏和(或)功能不足，是导致慢性HBV感染者发生免疫耐受的重要原因。
五、实验室检查
(一)HBV血清学检测
传统HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM。血清HBsAg可由cccDNA转录为mRNA翻译产生，也可由整合人宿主基因组的HBV DNA序列转录翻译而来，HBsAg阳性表示HBV感染。抗-HBs为保护性抗体，阳性表示具备HBV免疫力，见于乙型肝炎康复期及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc IgM阳性多见于急性乙型肝炎，慢性HBV感染急性发作多表现为低水平阳性；抗-HBc总抗体主要是抗-HBc IgG，只要感染过HBV，不论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。
近年来，HBsAg定量检测已在临床中被广泛应用，其水平可反映疾病分期与疾病进展风险，也可用于指导重组人干扰素和聚乙二醇干扰素-α(peginterferon-α，Peg-IFN-α)治疗。
(二)HBV病毒学检测
1．HBV DNA定量
主要用于评估HBV感染者病毒复制水平，是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的重要指标。在抗病毒治疗过程中，获得持续病毒学应答可显著控制肝硬化进展和降低HCC发生风险。HBV DNA定量采用实时定量聚合酶链反应法，检测下限值因不同生产厂商的试剂而异。
2．HBV基因分型
目前可鉴定出至少9种(A型至I型)HBV基因型和1种未定基因型(J型)，一些基因型可分数种基因亚型。检测HBV基因型有助于预测干扰素疗效，判断疾病预后。
3．耐药突变株检测
HBV是一个高变异的病毒，在反转录复制过程中，因RNA聚合酶和逆转录酶缺乏校正功能，可使病毒在复制过程中发生一个或多个核苷酸的变异。HBV可以在慢性持续性感染过程中自然变异，也可因抗病毒药物治疗诱导病毒变异，均可导致对抗病毒药物敏感性下降。及时进行耐药突变株检测有助于临床医师判断耐药发生并尽早调整治疗方案。目前，临床常用的耐药检测方法包括逆转录酶区序列测定和线性探针反向杂交法(INNO-LIPA试剂盒)。
(三)HBV新型标志物检测
1．抗-HBc抗体定量
新型双抗原夹心法可定量检测血清抗-HBc水平。在自然史研究中，免疫清除期和再活动期患者抗-HBc定量水平显著高于免疫耐受期和低复制期。HBeAg阳性CHB患者基线抗-HBc定量水平可预测Peg-IFN-α和NAs的疗效。此外，抗-HBc定量水平和ALT水平呈明显正相关；尤其在ALT正常患者，抗-HBc定量水平和肝脏组织学炎症坏死程度呈显著正相关。
2．HBV RNA定量
与肝细胞内cccDNA转录活性有关，在评估NAs停药后复发风险方面值得深入研究。目前存在的局限性在于不同研究团队采用的检测方法不完全相同。
3．乙型肝炎病毒核心相关抗原(hepatitis B core-related antigen，HBcrAg)
是一种包含HBcAg、HBeAg、p22蛋白质的复合标志物，与肝细胞内cccDNA转录活性有关，在区分疾病分期、预测Peg-IFN-α和NAs抗病毒疗效，以及停药后复发、预测HCC发生风险等方面均有相关研究。
(四)血清生物化学检查
1．ALT和AST：
可在一定程度上反映肝细胞损伤程度，特别是长期病毒抑制患者ALT升高，应进一步分析原因。
2．总胆红素：
与胆红素生成、摄取、代谢和排泄有关，升高的主要原因为肝细胞损伤、肝内外胆管阻塞、胆红素代谢异常和溶血。肝衰竭患者总胆红素可>171 mol/L，或每天上升>17.1 mol/L。
3．血清白蛋白
反映肝脏合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降。白蛋白水平同时也受到营养状况等的影响。
4．PT、PTA和INR
反映肝脏凝血因子合成功能，对判断疾病进展及预后有重要价值。
5．血清γ-GT
正常人血清中γ-GT主要来自肝脏，酒精性肝病、药物性肝病、胆管炎合并肝内外胆汁淤积时可显著升高。
6．血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)
缺乏肝脏特异性，胆汁淤积刺激ALP合成，其升高的肝源性需通过γ-GT或ALP同工酶水平升高加以确认。临床上常借助ALP的动态观察来判断病情发展、预后和疗效评估。
7．甲胎蛋白(alpha fetoprotein)及其异质体L3
是诊断HCC的重要指标。应注意甲胎蛋白升高的幅度、动态变化，以及其与ALT和AST的消长关系，并结合临床表现和肝脏影像学检查结果进行综合分析。
8．维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ)
又名脱γ羧基凝血酶原(des-γ-carboxy prothrombin，DCP)，是诊断肝癌的另一个重要指标，可与甲胎蛋白互为补充。
六、肝纤维化无创诊断技术
(一)天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数(aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI)评分
APRI是基于慢性HCV感染者数据研发的用于评估HCV相关肝纤维化程度的指标。计算公式：AST/AST的正常值上限(upper limit of normal，ULN)/血小板计数(×109/L)×100，成人APRI≥2提示存在肝硬化，APRI<1则排除肝硬化。但近期研究提示，该指数用于评估HBV相关肝纤维化程度的准确性较低。
(二)肝纤维化4因子指数(fibrosis 4 score，FIB-4)
FIB-4是基于慢性HCV感染者数据研发的，用于评估HCV相关肝纤维化程度的指标。计算公式：年龄(岁)×AST(IU/L)/[血小板计数(×/L)×]，FIB-4≥3.25诊断肝纤维化和肝脏炎症分级Metavir评分≥F3，FIB-4<1.45排除Metavir评分≥F3。近期研究提示，慢性HBV感染者以FIB-4≥3.25诊断Metavir评分≥F3的特异度为97%，>30岁人群中FIB-4≤0.70排除乙型肝炎肝硬化的阴性预测值高达96%。
(三)其他指标
细胞外基质成分如透明质酸、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白等均可反映肝纤维化发生情况，但尚缺乏可供临床应用的统一诊断界值。γ-谷氨酰转肽酶-血小板比值[γ glutamyl transpeptidase to platelet ratio，GPR；γ-GT/γ-GT的ULN/血小板计数(×109/L)×100]、红细胞体积分布宽度-血小板比值[red cell distribution width to platelet ratio，RPR；红细胞体积分布宽度(%)/血小板计数(×109/L)]均由常规检测指标组成，稳定的诊断界值仍待确定。血清高尔基体蛋白73(Golgi glycoprotein，GP73)联合AST及γ-GT可反映中、重度肝脏炎症。血清壳多糖酶3样蛋白1(chitinase 3-like 1，CHI3L1或YKL-40)可预测ALT正常或轻度升高患者的中、重度肝脏纤维化。
(四)肝脏硬度值测定
肝脏硬度值测定包括瞬时弹性成像(transient elastography，TE)、基于超声的声脉冲辐射力学(acoustic radiation force impulse，ARFI)和磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)。ARFI包括点剪切波弹性成像(point shear wave elastography，p-SWE)和二维剪切波弹性成像(2D shear wave elastography，2D-SWE)2种技术，ARFI、MRE技术仍然处于临床研究阶段。
TE已在美国、欧洲和亚太等获得批准应用，能够比较准确地识别进展期肝纤维化及早期肝硬化，但测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积和重度脂肪变等多种因素影响，TE结果判读需结合患者ALT及胆红素水平等指标。TE与其他血清学指标联合使用可提高诊断效能。我国多中心研究建议乙型肝炎肝硬化诊断界值为21.3 kPa(特异度为95%，阳性似然比为8.5)，进展期肝纤维化诊断界值为12.4 kPa(特异度为95%，阳性似然比为11.8)，显著肝纤维化诊断界值为9.1 kPa(特异度为95%，阳性似然比为6.4)；肝硬化排除界值为8.2 kPa(灵敏度为95%，阳性似然比为0.07)，进展期肝纤维化排除界值为5.8 kPa(灵敏度为95%，阳性似然比为0.10)。TE的临床应用指导参见《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识(2018年更新版)》。
七、影像学诊断
影像学检查的主要目的是监测慢性HBV感染的临床疾病进展，包括了解有无肝硬化及门静脉高压征象，发现占位性病变并鉴别其性质，通过动态监测及时发现和诊断HCC。
(一)腹部超声检查
腹部超声检查无创、价廉、实时显像，便于反复进行，为最常用的肝脏影像学检查方法。可以观察肝脏和脾脏的大小、外形、实质回声，并能测定门静脉、脾静脉和肝静脉内径及血流情况，以及有无腹水及其严重程度，从而判断有无肝硬化及门静脉高压；能有效发现肝内占位性病变，对于监测和发现早期HCC至关重要。超声造影能更好地鉴别占位病变的性质。其局限性是图像质量和检查结果易受设备性能、患者胃肠道内气体和操作者技术水平等因素影响。
(二)CT
CT主要用于观察肝脏形态，了解有无肝硬化，发现占位性病变并鉴别其性质；动态增强多期CT扫描对于HCC的诊断具有较高的灵敏度和特异度。
(三)MRI
MRI无放射性辐射，组织分辨率高，多方位、多序列成像，是非常有效的肝脏影像学检查。一般认为，动态增强多期MRI扫描及肝脏细胞特异性增强剂显像对鉴别良、恶性肝内占位性病变的能力优于增强CT。
八、病理学诊断
慢性HBV感染者肝组织检查的主要目的是评价肝脏炎症坏死及纤维化程度、明确有无肝硬化并排除其他肝脏疾病，从而为确定诊断、判断预后、启动治疗和监测疗效提供客观依据。
CHB的主要病理学特点是肝脏汇管区及其周围不同程度的炎症坏死和纤维化。汇管区浸润的炎症细胞以淋巴细胞为主，也可有少数浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起界板破坏而形成界面炎(旧称碎屑样坏死)。小叶内有肝细胞变性、坏死(包括点灶、桥接、融合性坏死)和凋亡，并可见磨玻璃样肝细胞及凋亡肝细胞形成的凋亡小体，且随炎症病变活动而愈加显著。慢性肝脏炎症坏死可引起细胞外基质特别是胶原的过度沉积即纤维化，表现为不同程度的汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成，Masson三色染色及网状纤维染色有助于判断肝纤维化程度及肝小叶结构。在弥漫性肝纤维化的基础上，一旦肝细胞结节性再生形成假小叶，即称为肝硬化。另外，免疫组织化学染色可检测肝组织内HBsAg和HBcAg的表达；核酸原位杂交法或PCR法可检测组织内HBV DNA或cccDNA。
对于慢性HBV感染者的肝组织炎症坏死分级和纤维化分期，国际文献中常采用Knodell、Scheuer，Metavir或Ishak评分系统。Laennec肝硬化分级根据再生结节大小和纤维间隔宽度，将肝硬化(Metavir 4)细分为4A、4B和4C三级。我国学者也提出了病毒性肝炎的组织病理学分级及分期标准。各种分级及分期系统比较见表3和表4。
利用计算机图像分析可以测定肝组织胶原染色切片的胶原面积比(collagen proportional area，CPA)。基于双光子二次谐波技术的纤维化定量技术(qFibrosis)可以在未经染色的肝组织切片中对胶原面积及其形态特征进行自动化定量分析，可重复性及准确性较高。最近我国学者在国际上首次提出了肝纤维化P-I-R分类，根据纤维间隔的宽度及形态，将Ishak 3期以上肝纤维化分为进展为主型(P)、中间型(I)和逆转为主型(R)，有助于判断肝纤维化的变化趋势。
九、临床诊断
根据慢性HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学、影像学、病理学和其他辅助检查结果，在临床上可分为以下几种诊断：
(一)慢性HBV携带状态
又称HBeAg阳性慢性HBV感染。本期患者处于免疫耐受期，患者年龄较轻，HBV DNA定量水平(通常>2× IU/mL)较高，血清HBsAg(通常>1×IU/mL)较高，HBeAg阳性，但血清ALT和AST持续正常(1年内连续随访3次，每次至少间隔3个月)，肝脏组织病理学检查无明显炎症坏死或纤维化。在未行组织病理学检查的情况下，应结合年龄、病毒水平、HBsAg水平、肝纤维化无创检查和影像学检查等综合判定。
(二)HBeAg阳性CHB
本期患者处于免疫清除期，其血清HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBV DNA定量水平(通常>2×IU/mL)较高，ALT持续或反复异常或肝组织学检查有明显炎症坏死和(或)纤维化(≥G2/S2)。
(三)非活动性HBsAg携带状态
又称HBeAg阴性慢性HBV感染。本期患者处于免疫控制期，表现为血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA<2× IU/mL，HBsAg<1× IU/mL，ALT和AST持续正常(1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月)，影像学检查无肝硬化征象，肝组织检查显示组织活动指数(histological activity index，HAI)评分<4或根据其他半定量计分系统判定病变轻微。
(四)HBeAg阴性CHB
此期为再活动期，其血清HBsAg阳性、HBeAg持续阴性，多同时伴有抗-HBe阳性，HBV DNA定量水平通常≥2×103 IU/mL，ALT持续或反复异常，或肝组织学有明显炎症坏死和(或)纤维化(≥G2/S2)。
(五)隐匿性HBV感染(occult hepatitis B virus infection，OBI)
表现为血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性。在OBI患者中，80%可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性，称为血清阳性OBI；但有1%～20%的OBI患者所有血清学指标均为阴性，故称为血清阴性OBI。其发生机制尚未完全阐明，一种可能是显性(急性或慢性)HBV感染后HBsAg消失，通常其血清或肝组织HBV DNA水平很低，无明显肝组织损伤；另一种是HBV S区基因变异，导致HBsAg不能被现有商品化试剂盒检测到，其血清HBV DNA水平通常较高，可能伴有明显肝脏组织病理学改变。此类患者可通过输血或器官移植将HBV传播给受者，其自身在免疫抑制状态下可发生HBV再激活。
(六)乙型肝炎肝硬化
乙型肝炎肝硬化的诊断应符合下列1和2(病理学诊断)，或1和3(临床诊断)。
1．目前HBsAg阳性，或HBsAg阴性、抗-HBc阳性且有明确的慢性HBV感染史(既往HBsAg阳性>6个月)，并除外其他病因者。
2．肝脏活组织检查病理学符合肝硬化表现者。
3．符合以下5项中的2项及以上，并除外非肝硬化性门静脉高压者：①影像学检查显示肝硬化和(或)门静脉高压征象；②内镜检查显示食管胃底静脉曲张；③肝脏硬度值测定符合肝硬化；④血生物化学检查显示白蛋白水平降低(<35 g/L)和(或)PT延长(较对照延长>3 s)；⑤血常规检查显示血小板计数<100×109/L等。
临床上常根据是否曾出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血和肝性脑病等严重并发症，将肝硬化分为代偿期及失代偿期。①代偿期肝硬化：病理学或临床诊断为肝硬化，但从未出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血或肝性脑病等严重并发症者，可诊断为代偿期肝硬化；其肝功能多为Child-Pugh A级。②失代偿期肝硬化：肝硬化患者一旦出现腹水、食管胃底曲张静脉破裂出血或肝性脑病等严重并发症者，即诊断为失代偿期肝硬化；其肝功能多属于Child-Pugh B级或C级。
近年，为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展、死亡风险或治疗效果，有学者建议将肝硬化分为5期，其中1、2期为代偿期肝硬化，3期至5期为失代偿期肝硬化。1期为无静脉曲张，无腹水；2期为有静脉曲张，无出血或腹水；3期为有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；4期为有出血，伴或不伴腹水；5期为出现脓毒症。
随着抗病毒药物的进步，许多失代偿期肝硬化患者经过治疗可以逆转为代偿期肝硬化。表现为肝细胞功能改善如白蛋白水平较前升高，PT较前缩短，不再出现腹水、肝性脑病等严重并发症，不需要肝移植也可长期存活。这些现象被称为肝硬化再代偿期(re-compensation)，但目前尚无准确定义和统一的诊断标准。
参考
中华医学会感染病学分会， 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）［J］. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(12): 2648-2669.
张文宏. 《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》的临床诊治导向 [J] . 中华传染病杂志,2019,37 (12): 705-706.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2019.12.001
中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版) [J] . 中华传染病杂志,2019,37 (12): 711-736. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2019.12.003
贾继东, 侯金林, 魏来, 等. 《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》新亮点 [J] . 中华肝脏病杂志,2020,28 (01): 21-23. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2020.01.006