公元前247年，李斯来到秦国都城咸阳，这时正赶上秦庄襄王（秦始皇父亲异人）病逝，秦王嬴政即位。嬴政当时只有13岁，秦国大权完全掌握在太后和丞相吕不韦手中。
李斯看到秦国权势一时间尽在吕不韦手中，便改变了直接游说秦王的打算而转投到吕不韦门下，成为吕不韦的一名舍人。不久后李斯被吕不韦任命为宫廷郎官，从此有了接近秦王的机会。
天赐良机，嬴政已经成年，马上就要亲政。站在秦王附近，一直精心观察的李斯，很快就发现了秦王与吕不韦、与嫪毐（lào ǎi）之间，因为权力争夺而发生的不可缓解的冲突。
从中，他看到了自己如朝阳般鲜亮的前程。他要好好利用这个时机，成就经天纬地的事业。他巧妙利用能够接近秦王的便利条件，直接越过吕不韦，向秦王嬴政献计献策，开始兜售自己的帝王之术。
李斯指出，秦国一统天下的机会已经成熟。他希望秦王能够抓住这个机会，利用这个机会，荡平宇内，一统天下，成就一番前无古人，后无来者的帝王霸业。
李斯进一步说：“自秦孝公以来，周室卑微，诸侯相兼，关东为六国，秦之乘胜役诸侯，盖六世矣。今诸侯服秦，譬若郡县。夫以秦之强，大王之贤，由灶上骚除，足以灭诸侯成帝业，为天下一统，此万世之一时也。今怠而不急就，诸侯复强，相聚约从，虽有黄帝之贤，不能并也。”（《史记·李斯列传》）
接着又献出兼并的计策，建议秦王暗中遣谋士带着钱财去游说各国诸侯。诸侯名士能通过钱财贿赂的，就贿赂他；不能贿赂的，就杀掉他（可下以财者，厚遗结之；不肯者，利剑刺之）。等离间君臣之后，再派遣良将紧随其后，趁势消灭！
李斯的才能，受到了秦王嬴政的认可与赏识。他先被任命为长史，不久升迁为客卿。
从这时开始，这个总自认为卑微的上蔡布衣，在秦王实施统一大业及建立与巩固帝国的过程中，一路升迁，由客卿变为廷尉（全国最高司法长官），由廷尉变为丞相，又被封为通侯（侯爵最高一等），可以说是青云直上，富贵无匹。在此期间，秦始皇对李斯的信任和恩宠也达到了无以复加的地步。最突出的表现就是李斯不但身为相国，而且“诸男皆尚秦公主，女悉嫁秦诸公子”。这对千古君臣竟结成了史上少有的儿女亲家。李斯的事业和人生进取已经达到了顶峰。
所谓盛极而衰，物极必反。顶峰就是衰败的开始。
就在秦始皇去世的前一年，已过古稀之年的李斯，凭借着他四十多年宦海浮沉的政治敏感，开始隐约地认识到这一点。
据《史记》记载，当李斯的长子三川守李由告归咸阳为李斯举办寿宴时，门外停的车马足有数千辆。在百官都前来贺寿的宴会上，李斯曾喟然长叹：“唉，我曾听闻我老师荀子说过‘物禁大盛’，我李斯本身上蔡一布衣草民，皇上不怪罪我的愚笨，把我拔擢到丞相的地位，现如今做臣子的没有比我职位更高的，可以说是荣华富贵到达了顶峰。然而事物发展到了极盛的时候就会衰败，我真的不知道未来的人生会是什么样子啊！（嗟乎！吾闻之荀卿曰“物禁大盛”。夫斯乃上蔡布衣，闾巷之黔首，上不知其骛下，遂擢至此。当今人臣之位无居臣上者，可谓富贵极矣。物极则衰，吾未知所税驾也！”）
不过，慢慢细品这段话，我们不仅能看出李斯对富贵顶峰的感喟，也能隐约读出，这感慨的背后更是他内心深处的自我夸耀。
李斯始终认为，他是一个聪明人，一个凭借着自己的能力，改变了自己和秦国命运的人。他得意，秦帝国的创业史上深深地打上他的印记。一个有大功于社稷有大功于国家的臣子，他的权势富贵怎么可能不明不白的消失呢？想到这里，他嘴角露出一丝自负与宽慰的微笑，往日成功的业绩一件件又浮上他的脑海。
是他李斯及时看到秦国一统天下的时机，上书敦促秦王及时抓住并利用这千年未有之大变局，百代未有之有利形势，最终兼并六国，实现江山一统。他策划并参与了灭亡六国的战争，可以说其功当居文臣之首。
是他李斯挽救了秦国政治人才流失的危机，他在公元前237年，针对秦王下的逐客令，果敢的奉上了《谏逐客令》，劝阻了秦王逐客的错误行为，保证了秦国没有产生人才流失，这对于秦国的强盛和帝国的建立，起了十分重要的作用。
那时的李斯，多么激情勇敢啊！指点江山，激扬文字。他在谏书第一句就开门见山地写道：“臣闻吏议逐客，窃以为过矣！”一上来就直指逐客令错误性。
李斯在谏书中毫不客气，用秦国的历史与现实情况说明：接纳外来人才还是驱逐外来人才，这对秦国的兴亡有着至关重要的作用，驱逐客卿将导致秦国的灭亡。
他大胆的告诫秦王：
“臣闻地广者粟多，国大者人众，兵强则士勇。是以太山不让土壤，故能成其大；河海不择细流，故能就其深；王者不却众庶，故能明其德。是以地无四方，民无异国，四时充美，鬼神降福，此五帝三王之所以无敌也。今乃弃黔首以资敌国，却宾客以业诸侯，使天下之士退而不敢西向，裹足不入秦，此所谓“借寇兵而赍盗粮”者也。夫物不产于秦，可宝者多；士不产于秦，而愿忠者众。今逐客以资敌国，损民以益雠，内自虚而外树怨于诸侯，求国无危，不可得也。”
这篇刀笔锋利，有理有据，大气磅礴，几乎无懈可击的文章，堪称中国古代公文的杰出代表，被后人收进《古文观止》一书中，并且是《古文观止》中秦代的唯一文章，流传极广，影响至深。这位大政治家不经意间为后人留下了一篇吟颂千古的美文，以至于两千年后，对文章评价一向苛刻的大文豪鲁迅，也按捺不住对此文的推崇，称赞道：“秦之文章，李斯一人而已。”
所谓“一言兴邦，一言丧邦”，李斯用他的雄辩折服了秦王，震荡了秦国的政治。大秦帝国的功劳簿上，确实要给李斯记上这一大功。
最后还是他李斯辅佐秦始皇建立中国历史上第一个帝国，开万世之基业。在秦国政治这个舞台上，李斯不仅参演了剧情，更是主要编剧和导演。
他帮助秦始皇建立完整的皇帝制度。议定了皇帝自称“朕”，所下的命为“制”，令称作“诏”，臣下向皇帝进言上书称为“奏”的程序规范，秦始皇自称始皇帝，梦想着二世三世乃至千世万世，传之无穷。他辅佐秦始皇建立了三公九卿为框架的中央集权专制政体。在地方上废除分封制，实行郡县制，设置三十六郡，郡下设县，创设郡县服从中央的伟大政治制度。
他倡议书同文，车同轨，修驰道，统一度量衡。作为秦代一等一的书法家，中国古代书法的鼻祖，李斯担任起了统一文字的重任，亲自设计了通行天下的小篆。鲁迅夸赞他的书法：“小篆入神，大篆入妙，可称书法鼻祖。” 驰道的建立（即古代的高速公路），保证了中央政府与地方之间政令的畅通，实现物资运输的便利交流。
可惜，知难行更难。
李斯能认识到富贵权势不可太过分，懂得物极必反、盛极则衰的道理。但知道这个道理是一回事，能够遵循实践却又是另一回事。真牵涉到自己的权势地位，他又将这个道理抛之脑后，不懂得急流勇退，明哲保身，自以为凭借自己超强的政治手段和过人的谋略一定能持盈保泰，富贵常存。
最终这个“仓中肥鼠”因为醉心权位，被赵高暗害，走上了断头台，虽说情有可原，但谁有能说他不是咎由自取呢？这也说明，一个人早年形成的观念和习惯，是极难以超越的。即便是贵为帝国的丞相，但在李斯的骨子里装的仍然是上蔡小吏的本质。