2022-03-08

晚期食管、胃癌治疗进展和免疫治疗的应用

Attia, H., and E. Smyth. "Evolving Therapies in Advanced Oesophago-Gastric Cancers and the Increasing Role of Immunotherapy." Expert Rev Anticancer Ther 21, no. 5 (May 2021): 535-46. https://dx.doi.org/10.1080/14737140.2021.1866548.

1. 临床需求

一线

对于转移性或手术无法切除的疾病患者，指南推荐使用双药铂/氟嘧啶联合作为局部晚期或转移性食管胃腺癌的一线治疗。对于期待获得快速临床反应的高肿瘤负荷患者，可以考虑使用三联化疗（铂/氟嘧啶与紫杉烷）。曲妥珠单抗被添加到以铂和氟嘧啶为基础的化疗中，用于人表皮生长因子 (HER-2) 过度表达的患者。

二线

紫杉烷类（多西紫杉醇或紫杉醇）、伊立替康或雷莫芦单抗（单独或与紫杉醇联合使用）推荐用于体能状态良好 (PS) 0-1 的患者的选择 。

2. 分子基础

2.1 癌症基因组图谱 (TCGA）的四种胃癌亚型

1. Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染的肿瘤 (9%) 与磷脂酰肌醇 4,5 二磷酸 3 激酶、催化亚基α (PIK3CA) 突变、Janus 激酶 2 (JAK2) 表达和程序性死亡配体 1/2 的高患病率相关(PD L1/2) 过度表达。
2. 具有高度微卫星不稳定性 (MSI-High) (22%) 的胃癌表现出超突变和显着的免疫浸润。
3. 胃癌最常见的亚型是染色体不稳定亚型 (CIN) (50%)，其经常表现出肠道组织学、高 TP53 突变率和 RAS 受体酪氨酸激酶依赖性激活 (RTK/RAS 激活)。
4. 基因组稳定肿瘤 (GC) (20%)，由主要具有弥漫型的病理特征，具有CDH1 和 RHOA 突变成，这可能导致这些肿瘤中缺乏细胞间的粘附。
   2.2 亚洲癌症研究小组四分类
   亚洲癌症研究小组倡导的，基于来自 300 个韩国胃癌样本的分析，Cristescu 等人提出了亚洲四分类。

• MSI 高 (23%)、
• 间充质 (15%) 、
• 微卫星稳定 (MSS) p53 活性 (26%) 和非活性 (36%) 癌症。
  这种分类的肿瘤亚型与不同复发模式及预后有关。

3. 治疗模式

3.1 标准的一线治疗（普通成年患者）

1. 化疗的必要性：来自随机对照试验的证据已经证实，对于体能状态良好的晚期食管胃癌患者，化疗优于最佳支持治疗 (ECOG PS 0-2) 。
2. 标准的推荐方案。就总生存期 (OS)，双药铂/氟嘧啶化疗优于单药输注 5-氟尿嘧啶或 S-1。双药化疗最长可达一年 。奥沙利铂通常比顺铂相对易于给药和毒性更小。卡培他滨、S-1可优于输注 5-FU，因为它可口服且在疗效方面不劣于 5-FU 。
3. 三联化疗和双联化疗之间几乎没有差异。同时，三联化疗方案与较高的毒性发生率相关。因此，目前的指南已采用双联化疗方案作为一线治疗的首选方案。
4. 当需要快速的临床反应时，如需要争取转化治疗等情况，三联化疗用于 ECOG PS 0-1 的适合患者 。
5. 含蒽环类药物的三联体不再推荐用于一线治疗。虽然既往，REAL-2 UK 试验在一线环境中确定了含蒽环类药物的三联方案：ECF、ECX、EOF 和 EOX 之间的非劣效性 。然而，蒽环类药物添加到铂类双药是否能够提高生存率尚无定论。在顺铂和卡培他滨中添加表柔比星未能在亚洲人群中显示出缓解率 (RR) 或无进展生存期 (PFS) 优势。
6. 紫杉烷类是三联方案中铂和氟尿嘧啶的首选伙伴。一项使用多西他赛联合输注 5 FU 和顺铂的 III 期对比 5 FU 和顺铂的随机试验取得了有效性的结果，更优的进展时间 (TTP)（风险降低 32%；log-rank P < 0.001）；总生存期 (OS)（风险降低 23%；log -rank P = 0.02）。治疗导致毒性增加（G3/4 中性粒细胞减少 82% 对 57% 和 G3/4 腹泻 19% 对 8%）需要引起足够重视。
7. 如果要使用 DCF，则首选改良方案。有研究周将传统的 DCF（多西他赛 75 mg/m2、顺铂 75 mg/m2 和氟尿嘧啶 750 mg/m2 IV 5 天以上与 G-CSF挽救，每 3 周一次）与改良方案（氟尿嘧啶 2,000 mg/m2 静脉内 [IV] 超过 48小时，第 1 天多西紫杉醇 40 mg/m2 IV，第 3 天顺铂 40 mg/m2 IV，每 2 周不进行 G-CSF挽救）。既往 DCF 的毒性限制了其应用，改良方案 (mDCF) 改善了中位 OS（18.8 个月对 12.6 个月；P = .007）。
8. 不含铂的氟嘧啶双药与多西他赛或紫杉醇在亚洲患者中或在西方患者中的伊立替康显示出与双药铂/氟嘧啶组合相似的疗效。然而，这些非铂类药物并不常规使用，因为紫杉烷类和伊立替康通常保留用于二线和三线治疗。

3.2 老年人的胃癌一线治疗

胃癌患者老年人占比较大。2014 年至 2016 年间，英国每年诊断出的新病例中约有一半年龄在 75 岁或以上。对于老年患者，奥沙利铂和氟嘧啶双药化疗可能是首选，体弱患者可适当减少剂量。

1. 谨慎使用化学疗法对老年人群也有益。一项针对 70 岁或以上老年患者的随机 III 期韩国研究表明，CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）在 PFS 方面优于单独使用卡培他滨（CAPOX 组 7.1 个月，卡培他滨组 2.6 个月，风险比（HR ) 0.32, P < 0.001)。
2. 两项试验证明了奥沙利铂在老年患者中的合理耐受性和更好的结果。日本的一项试验表明，在 70 岁或以上的老年患者中，S-1 和奥沙利铂 (SOX) 在中位 OS（17.5 个月 vs 13.5 个月，HR 0.857，P = 0.325）方面优于 S-1 和顺铂 。英国 GO2 研究比较了体弱和老年患者中奥沙利铂和卡培他滨的三种剂量水平。 A 级（奥沙利铂 130 mg/m2 第 1 天，卡培他滨 625 mg/m2 bd 第 1-21 天，每 21 天一次）。 B 级（A 级剂量的 80%）。 C 级（A 级剂量的 60%）。 GO-2 的结果显示，与最高剂量相比，最低剂量水平的非劣效性显着降低了毒性和更好的整体治疗效用。
   (img="202203\09aad917-e458-41a1-8a78-9a20b1460aa2.bmp")

3.4 二线治疗

体能状态良好的患者接受全身化疗能够获得生存获益(ECOG PS 0-2) 。

1. 与最佳支持治疗相比，多西他赛显示出 OS 获益（5.2 个月 vs 3.6 个月，HR 0.67，p = 0.01）。
2. 紫杉类药物与伊利替康。在一项随机 2 期试验中，多西他赛在 PFS 和 OS 方面的疗效与伊立替康相当。在改善 OS 和 PFS 方面，每周紫杉醇相当于每两周一次的伊立替康。
3. 抗血管生成靶向药物。与最佳支持治疗相比，抗 VEGFR-2 单克隆抗体雷莫芦单抗作为单一药物显示出 OS 益处（5.2 个月 vs 3.8 个月，HR 0·776，p = 0.047）。与紫杉醇联合使用时，雷莫芦单抗的益处得到增强（OS 9.6 个月对 7.4 个月，HR 0·807，p = 0·017）。停止治疗后疾病进展超过 3 个月的患者也可以选择在一线环境中使用药物重新挑战。

3.5 三线治疗

2019年，晚期食管胃癌患者的三线治疗新药获批取得重大进展。

1. Nivolumab 是一种针对程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1) 的人源化 Ig4 单克隆抗体，基于 3 期 ATTRACTION-2 研究的结果，已在包括我国在内的多国获得批准。这项随机、双盲、安慰剂对照研究评估了 O药在 493 名亚洲晚期胃癌和食管胃结合部癌患者中的疗效和安全性，这些患者之前接受过两种或多种化疗方案。尽管纳武利尤单抗组的反应率中等只有11.2%，但中位 OS 显着增加（5.3 个月 vs 安慰剂组 4.1 个月；HR 0.63，p < 0.0001），研究的长期随访数据证实治疗效果具有拖尾效应。O药和安慰剂组的总生存率 (OS) 在 12 个月时分别为 27% 和 12%，在 24 个月时分别为 11% 和 3% [79]。达到完全或部分缓解的患者的中位 OS 为 26.6 个月（范围：21.65 个月 - 未达到），1年和2年的 OS 率分别为 87.1% 和 61.3%。这清楚地表明，一小部分抗PD1治疗有反应的患者可以获得巨大的生存获益，这同时强调需要为患者选择开发临床或转化生物标志物。一项探索性回顾研究发现，无论 PD-L1 表达如何，患者似乎都受益，因为 PD-L1 阴性和阳性患者的 mOS 分别为 5.2 个月和 6.1 个月。此外，ATTRACTION-2 研究中 O药的毒性特征与之前在其他肿瘤部位试验的毒性特征一致，耐受性良好。
2. Pembrolizumab （K药）是一种针对 PD-1 的人源化 Ig4 单克隆抗体，根据 KEYNOTE-059 试验的结果，也已获 FDA 批准作为 PD-L1 阳性晚期胃癌和胃食管结合部腺癌患者的三线治疗药物。这是一项非随机、2 期、单臂、多队列研究，旨在评估 K药单药疗法在先前治疗过的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的安全性和有效性。在该试验中，PD-L1 表达使用综合阳性评分 (CPS) 进行评估，该评分表示所有 PD-L1 染色细胞（肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）的数量与所有存活肿瘤细胞的数量之比。 CPS≥1 被定义为 PD-L1 阳性的临界值 [82,83]。 KEYNOTE-059 在 16 个国家招募了 259 名患者。在整个（未选择生物标志物）研究人群中，对 K药的总体反应率 (ORR) 为 11.6%，这一数字与 ATTRACTION-2 研究中的数字相似。根据 PD-L1 表达状态评估时，KEYNOTE-059 中 PD-L1 阳性（CPS>= 1）和 PD-L1 阴性（CPS < 1）患者的 ORR 分别为 15.5% 和 6.4%。 PD-L1 阳性患者的中位缓解持续时间比 PD-L1 阴性患者更长（分别为 16.3 个月和 6.9 个月）。174 名患者 (67.2%) 接受了微卫星不稳定性 (MSI) 检查。微卫星不稳定性-高（MSI-H）癌症表达大量异常蛋白质，这些蛋白质被鉴定为“非自身”抗原。这些抗原引发抗肿瘤免疫反应，这种反应与抗 PD-1 治疗的高反应率有关。7 名患者 (4%) 患为MSI-H胃癌，其中 4 名出现客观肿瘤反应 (ORR 57.1%)。当 MSI-H肿瘤患者从 KEYNOTE-059 胃癌队列中剔除时，ORR 降为 9.0%。
3. 最近可种治疗方法是曲氟尿苷/替吡嘧啶(trifluridine/tipiracil, Longsurf)获批用于化疗难治性胃癌患者的三线治疗。这是基于全球、随机、安慰剂对照、3 期 TAGS 研究的结果。该试验在 17 个国家/地区招募了 507 名患者（14% 来自日本）。中位随访 10.7 个月后，Longsurf达到了改善 OS 的主要终点（5.7 个月 vs 安慰剂 3.6 个月，p = 0.0003）。与安慰剂相比，它的中位 PFS 略有改善（中位 PFS 为 2.0 个月对 1.8 个月，HR 0.57；p < 0.0001）。接受Longsurf治疗的患者中有 81% 出现 TRAE（n = 335），而接受安慰剂治疗的患者中有 57% 出现 TRAE（n = 168）。报告的最常见的非血液学不良事件是恶心、食欲下降、疲劳、呕吐和腹泻。接受Longsurf治疗的患者中有 34% 发生 3 级或 4 级中性粒细胞减少症，而安慰剂组则没有，但发热性中性粒细胞减少症的发生率较低（2%）。一项预先设定的分析表明，在 TAGS 研究中，以下因素对改善 OS 具有预后意义（所有 p < 0.05）：ECOG 体能状态 0 与 1、年龄 <65 与>=65 岁、先前治疗方案的数量 2 与 >=3、转移部位的数量 1 或 2 vs>=3 和 HER-2 状态阴性 vs 阳性。在调整这些因素后，Longsurf的治疗效果维持在 0.69 的 HR。

4. 前线治疗中的免疫疗法

尽管与安慰剂和 BSC 相比，抗 PD-1 在化疗难治性患者中是成功的，但与早期治疗线中的化疗相比并没有改变当前的临床实践。然而，有一部分患者可以从免疫治疗中显着受益。这取决于潜在肿瘤的免疫原性。

4.1 二线治疗

1. KEYNOTE-061 随机、开放标签、3 期试验比较了派姆单抗（K药）与紫杉醇在先前治疗的胃和食管胃结合部腺癌中的疗效。K药未能达到改善 CPS>=1 患者的 OS 和 PFS 的主要终点。- K药的中位 OS 为 9.1 个月，紫杉醇为 8.3 个月（HR 0·82，p = 0.0421）。K药的中位PFS 为 1.5 个月，紫杉醇的中位PFS 为 4.1 个月（HR 1·27），证明了化疗对免疫检查点阻断不敏感的患者的价值。- 在 CPS ≥ 10 的患者中，与紫杉醇相比，K药的 OS有所改善，但未达到统计学显著性意义（HR 0.64）。与化疗相比，CPS < 1 的患者使用 K药的总生存期更差（4.8 个月 vs 8.2 个月，HR 1.20）。- 在 MSI-H亚组中，获得显著 OS 获益（未达到 mOS [95% CI 5.6 m-未达到] vs 8.1 个月 [95% CI 2.0-16.7 m]；HR 0.42）。 KEYNOTE-061 的结果强调，与其他积极治疗相比，部分患者可以从抗 PD-1 治疗中受益。
2. KEYNOTE-181这个在食管鳞癌的3期试验表明，一部分患者受益于抗 PD-1 治疗。在这项试验中，628 名既往接受过治疗的食管癌（腺癌或鳞癌）患者被随机分配至K药或研究者选择的化疗组（紫杉醇、多西他赛或伊立替康）。大多数患者（n = 401, 63.9%）为鳞癌；222 名患者（35.4%） CPS≥10 。- 对于 CPS ≥ 10 的患者，K药在 OS 方面优于化疗（中位 OS 9.3 vs 6.7 个月；HR 0.69；P = 0.0074）。 CPS≥10 的患者 12 个月 OS 率为 43%，而化疗为 20%。- 在鳞癌患者中，K药与化疗相比，OS 有临床意义的改善，但未达到统计学意义（8.2 个月 vs 7.1 个月；HR 0.78；95% CI 0.63–0.96；P = 0.0095）。- ITT（意向治疗）分析和鳞癌患者未达到统计学显著性差异的原因是：由于三个主要终点测试的统计学计算所导致的压力。
3. KEYNOTE-590 这项3期研究正在评估联合K药和化疗作为晚期食管癌一线治疗的获益，并且最近以摘要形式发布了积极的结果。基于 KEYNOTE-181 的发现，K药已在美国获得许可，用于先前治疗的 CPS 评分≥10 的食管鳞癌。
4. 在ATTRACTION-3这个3期随机对照试验中，使用 nivolumab （O药）进行抗 PD-1 治疗已证明对 SCC 患者有益。在 ATTRACTION-3 中，在先前治疗过的晚期/转移性食管鳞癌患者中评估了 nivolumab 在二线环境中与研究者的化疗选择（紫杉醇或多西他赛）的对比。在 419 名患者（401 名来自亚洲）中，与化疗相比，纳武利尤单抗显着提高了总生存期（中位 OS 10.9 个月 vs 8.4 个月，HR 0.77，p = 0.019）。正如预期，对O药的反应比化疗更持久，在 12 个月和 24 个月时，分别有 50% 和 20% 的 O药组患者存活。尽管 O药治疗的患者的无进展生存期没有改善，但与 KEYNOTE-061 不同，在二线接受免疫检查点阻断治疗的患者进入三线治疗的进展并没有减少。- 在 ATTRACTION-3 中，PD-L1 表达与O药在食管鳞癌中的获益之间没有显着关联，这不同于KEYNOTE-181。
   (img="202203\1eaa8ccb-67bc-4c34-a812-5e6bd84f1e67.bmp")

4.2 一线的治疗

在一线治疗中，免疫检查点阻断的临床试验在生物标志物选择组中显示出前景。

1. KEYNOTE062 是一项非劣效性随机试验，在先前未经治疗的 PD-L1 阳性 (CPS≥1) 晚期胃癌患者中，K药联合或不联合以顺铂为基础的双药化疗与单独化疗相比。获得了一个很难解释的结果。- 在 KEYNOTE-062 中，783 名患者接受了治疗，其中联合治疗组 257 人，K药组 256 人，化疗组 250 人。其中，36.8% 患有 CPS≥10 的高免疫原性癌症。- 在 CPS≥1 组中，K药单药治疗的 OS 不劣于化疗（10.6 个月 vs 11.1 个月，HR 0.91）。这在统计上是积极的；然而，对于非劣效性界值 (20%) 的宽松程度以及在 K药单药治疗中出现早期进展的患者群体存在担忧。- 在高免疫原性肿瘤中，（CPS≥10）中位 OS（17.4 个月 vs 10.8 个月，HR 0.69）令人鼓舞；然而，这不是试验的主要终点。出乎意料的是，即使是这个高度选择的组仍然只有较低的 ORR (25%) 和较短的 PFS（K药 mPFS 为 2.9 个月，化疗为 6.1 个月，HR 1.10）。当K药治疗的中位 PFS 较短时，很难将 CPS ≥ 10 患者的结果单独归因于K药。因此，进展后治疗似乎也可能对 OS 结果很重要，而K药是否会增加对此类治疗的敏感性尚不清楚。在 CPS≥1 亚组中，将 K药联合化疗中并没有获得更好的 mOS（12.5 个月 vs 11.1 个月，HR 0.85，P = 0.046）或 PFS（6.9 个月 vs 6.4 个月，HR 0.84，p = 0.039）。同样，也未能在 CPS ≥ 10 时显示更好的 OS（12.3 个月对 10.8 个月，HR 0.85，p = 0.158）。当然，对于 CPS ≥ 10 个肿瘤，17.4 个月的中位 OS 是有意义的。然而，这需要在低反应率和短 PFS 的背景下考虑，这意味着抗 PD-1 单药治疗永远不会成为非常有症状或快速进展的患者的治疗方法。
2. 在欧洲医学肿瘤学会 2020 年虚拟会议上，CheckMate 649 试验的结果得到了展示。虽然是初步的，但这些表明对于患有表达 PD-L1 且 CPS 评分为 5 或更高的肿瘤的未接受治疗的食管胃腺癌患者有显着的总体生存获益。由于这些结果仅以摘要形式出现，无法进行详细讨论，但免疫检查点阻断似乎可能会被整合到部分食管胃癌患者的一线治疗中。

5. 新方法

5.1 抗 CTLA-4 和抗 PD-1 联合

联合免疫疗法与抗 CTLA-4 和抗 PD-1 疗法在黑色素瘤和肾细胞癌中显示出显着的益处，现在已被确立为这些癌症的一线治疗选择。

1. CHECKMATE 032 1/2 期试验比较了联合免疫疗法与抗 PD-1 O药和抗 CTLA-4 Y药（Ipilimumab，商品名 Yervoy，中文名伊匹单抗）在 2 个不同剂量水平与单药O药在化疗难治性晚期食管胃癌患者中的疗效。- 160 名患者在 3 个队列中接受治疗：O药单药 3 mg/kg q3wks ；O药1 mg/kg 联合Y药 3 mg/kg 和O药 3 mg/kg 联合Y药 1 mg/kg。- 三组的客观缓解率 (ORR) 分别为 12%、24% 和 8%，因此选择 O药 1 mg/Y药 3 mg q3wks 作为后续随机 III 期试验的联合方案。- 来自 CheckMate 649 的免疫检查点阻断臂组合的结果尚未公布

5.2 联合抗 PD-1 治疗与 VEGFR-2 抑制

越来越多的临床前证据表明，抑制 VEGF 可以提高检查点阻断在多种肿瘤类型中的功效。

• 癌症的特征是异常曲折的脉管系统和失调的血管生成，从而导致具有高间质压力和酸性 pH 值的低氧肿瘤微环境 (TME) 。这种情况会产生免疫抑制性 TME，募集调节性 T 细胞、肿瘤相关巨噬细胞转变为其免疫抑制性 M2 表型、直接抑制效应 T 细胞和积累免疫抑制性代谢物。使用抗血管生成剂可以使肿瘤血管正常化并减少 TME 缺氧。
• VEGF 还具有多种免疫抑制作用，包括对效应 T 细胞、调节性 T 细胞和树突状细胞的直接作用。动物模型中的 VEGF 抑制已被证明可以逆转这些免疫抑制作用。
• 在 1/2 期 NivoRam 试验中评估了将 O药 联合抗 VEGFR-2 （雷莫芦单抗，ramucirumab） 治疗晚期胃腺癌的二线治疗中，该试验招募了 46 名患者。 6 个月 PFS 率为 37.4%（90% CI：25.7-49.2%），达到了该试验的主要终点。在该试验中，ORR 为 26.7%，中位 PFS 和 OS 分别为 2.9 个月和 9.0 个月。
• JVDF 试验是一项正在进行的开放标签、多队列、1 期研究，评估 雷莫芦单抗与K药在局部晚期和不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮移行细胞癌或胆道癌患者中的疗效道癌。截至 2017 年 7 月，28 名未接受过治疗的食管胃腺癌患者在一个队列中接受了治疗，其中 68% 为 PD-L1 阳性。在 25% (7/28) 的患者中实现了客观反应，其中 6 名反应为阳性，1 名反应为 PD-L1 表达阴性。疾病控制率为68%，mPFS为5.3个月，中位缓解持续时间为10个月。尚未达到中位 OS。
• 这些早期试验的数据显示，雷莫芦单抗与免疫检查点抑制剂联合使用的疗效适中，但 17% 至 26.7% 的总体 RR 范围表明只有一部分患者更有可能从这种方法中受益。这再次提高了通过预测性生物标志物选择患者的重要性，
• 将免疫检查点阻断与多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂相结合的早期试验数据显示，亚洲人群的反应率很高。然而，包括非亚洲患者在内的更大规模试验对于全面评估这些新方案的疗效至关重要。

5.3 抗 PD-1 与抗 Her-2 联合

联合PD-1 与 HER-2 治疗HER-2阳性食管胃癌患者可从显著获益。

• 在对 ATTRACTION-2 研究数据的探索性分析中，显示在先前的曲妥珠单抗治疗后接受免疫治疗与令人鼓舞的 OS 相关。在先前接受曲妥珠单抗治疗的患者中，接受纳武单抗治疗的患者的 OS 比安慰剂更长（中位 OS 为 8.3 与 3.1 个月，HR 0.38，P = 0.0006）。该分析使用之前的曲妥珠单抗暴露作为 HER2 阳性的替代指标，因为未记录 ATTRACTION-2 患者的 HER2 状态。值得注意的是，prior trastuzumab 组（之前应用过曲妥珠单抗）的腹膜转移患者较少，而更多的患者有暴露于四种或更多既往方案，且整租人群更多地使用雷莫芦单抗。
• 一项研究在曲妥珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨中添加派姆单抗的 2 期开放标签单臂研究报告了可能获得阳性的结果。中位 PFS 为 11.4 个月，符合主要终点，ORR 为 83%。
• 目前正在 3 期 KEYNOTE 811 试验中评估在 Her-2 阳性胃食管癌的抗 Her-2 治疗和化疗的前期添加免疫疗法。在二线治疗Her-2阳性胃食管癌患者中，将margetuximab（一种针对HER2的新型嵌合IgG单克隆抗体）添加到K药中的结果非常令人鼓舞。报告的中位 PFS 为 5.5 个月，尚未达到 mOS，95% CI 的下限为 9.1 个月。

6. 预测免疫治疗反应的生物标志物

6.1 食管胃癌免疫治疗的阳性预测生物标志物包括 MSI 和 PD-L1 表达，如前所述。
6.2 肿瘤突变负荷 (TMB) 一直是对免疫检查点抑制剂反应的合理预测指标。然而，评估 TMB 的方法尚未标准化。在多个数据集中，与化疗相比，患有超突变癌症的 MSI 高患者明显受益于抗 PD-1 治疗。
6.3 EBV 状态也已成为对免疫检查点抑制剂反应的潜在预测指标。尽管一项韩国研究表明所有 EBV 患者都受益于抗 PD-1 治疗，但现在文献中有许多相互矛盾的报道表明并非所有 EBV 患者都具有相同水平的益处。

如果 MSI、EBV 和现在的高水平 PD-L1 允许选择可能相对容易地从免疫治疗中受益的患者，那么对于那些预测性生物标志物确定仍然难以捉摸的剩余患者来说，挑战仍然存在。值得注意的是，由于 MSI 高和 EBV+ 状态具有阳性预后，它们在IV期患者中的阳性率远低于 TCGA 分析中报告的人群。
染色体不稳定 (CIN) 肿瘤是最常见的，并且由于其不稳定的基因组而具有高水平的扩增。激发思考的是，在许多数据集中，拷贝数变化与免疫排斥有关，这在胃癌 TCGA 中得到验证，表明 CIN 肿瘤在所有四种亚型中具有最低的 IFN-γ 特征。CIN 肿瘤的 T 细胞炎症浸润肿瘤的比例也最低。这些观察结果可能解释了这些肿瘤对免疫疗法缺乏反应。然而，目前，没有比 MSI 或 PD-L1 状态更好的标志物帮助我们预测免疫检查点抑制剂的疗效。

7. 新靶点

转移性胃癌的新靶点 Claudin 18.2 (CLDN 18.2)逐渐收到关注，这是一种蛋白质，通常局限于胃粘膜的紧密连接处，但在恶性转化时会在癌细胞表面表达。

1. 晚期胃癌、GOJ 或食管腺癌的患者的 FAST 试验（2期）评估了将 zolbetuximab （佐贝妥昔单抗，一种针对 CLDN 18.2 的单克隆抗体）添加到 EOX 化疗中治疗。这些患者在≥50% 的肿瘤细胞中有中度至强的 CLDN 18.2 表达。- 与单独使用 EOX 相比，Zolbetuximab + EOX 增加了中位 PFS（7.5 个月对 5.3 个月；P < 0.0005；HR 0.44）和中位 OS（13 对 8.4 个月；P = 0.0008；HR 0.56）。在化疗中加入佐贝妥昔单抗后，总体缓解率 (ORR) 也显着提高（39% vs 25%；P = 0.022）。- CLDN 18.2 高表达（≥70% 肿瘤细胞中≥2+ 染色强度）的患者似乎获益最大。这些结果促成了 3 期 SPOTLIGHT 试验的发展，该试验正在评估在 CLDN 18.2 阳性晚期或转移性胃癌或 GOJ 癌的一线环境中，将 zolbetuximab 添加到 mFOLFOX 化疗中。

8. 结论

细胞毒性化疗仍然是一线和二线治疗食管胃癌的主要治疗方法。最近的试验结果支持使用细胞毒性化疗（Longsurf）和免疫检查点阻断作为标准的三线治疗。
在治疗的早期阶段使用抗 PD-1 疗法尚未成功。然而，免疫疗法可以对迄今为止通过 MSI、PD-L1 阳性或 EBV 状态确定的一部分患者提供有意义且有时持久的反应，但仍有很多工作需要推进。
在不可切除/转移性食管胃癌中确定进一步的预测性生物标志物和可操作靶点对于进一步改善这些患者的预后至关重要。

9. 专家观点

最近一段时间，化疗难治性食管胃癌患者的治疗取得了重要的进展。尽管生存率增加的幅度不大，回顾三年前，二线治疗后还没有具有 1 级证据支持治疗的治疗方法，而现在有几种治疗方法并存。尽管免疫检查点抑制剂和Longsurf化疗都没有获得高水平的客观反应率，但它们确实提高了总体生存率。重要的是，这些疗法也具有良好的耐受性，不会对生活质量产生显著的影响。如果可行，应考虑将这些疗法用于二线化疗或化疗加雷莫芦单抗后进展的所有合适患者。

为每位患者选择最佳的个体化治疗，尤其是免疫检查点阻断需要进一步研究。微卫星不稳定是抗 PD-1 治疗反应的公认标志物，新出现的数据表明，肿瘤突变负荷TMB也可能在非微卫星不稳定肿瘤中具有预测性。

然而，多数食管胃腺癌属于冷肿瘤，了解并克服此类肿瘤的免疫逃避的机制对于发挥免疫检查点抑制的潜力至关重要。来自抗 PD-1 疗法和小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂组合的令人鼓舞的早期报告表明，这提示联合疗法可以有助于克服免疫逃逸。

Lonsurf的未来研究应该在早期治疗线中整合到联合化疗中。
除了免疫学和化疗靶点之外，在胃食管癌中使用 ctDNA 可能有助于克服空间和时间异质性的挑战，而正是这些挑战阻碍了该疾病的药物成功开发。诸如claudin-18.2这样的新型生物学合理靶点也显示出前景，下一代靶向HER2的抗体-药物偶联物如曲妥珠单抗deruxtecan也是如此。
尽管开发针对胃食管癌的个性化治疗的进展比其他肿瘤类型慢，但现在已经在了解此类疾病的生理病理学方面取得了长足的进步，在未来十年定会开发更有效的治疗方法。