Nature | 术前免疫治疗组合清除III期黑色素瘤患者的肿瘤
原创 图灵基因 图灵基因 2022-11-14 11:11 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学技术
免疫治疗是指用药物或者生物制剂调节机体免疫状态，使机体对疾病产生恰当的免疫应答，从而防治疾病的一种治疗方法。肿瘤免疫治疗的方法较多，包括单克隆抗体疗法、免疫检查点阻断剂疗法、过继细胞疗法、溶瘤病毒疗法、肿瘤疫苗等。
1、单克隆抗体疗法：一方面可以直接与肿瘤抗原结合，杀死肿瘤细胞。另一方面可以改变细胞信号传导，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡。常用药物有利妥昔单克隆抗体、曲妥珠单克隆抗体等；
2、免疫检查点阻断剂疗法：通过使用免疫检查点阻断剂，使得患者T细胞活化，可以起到持续杀伤肿瘤细胞的作用。常用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌等疾病；
3、过继细胞疗法：将体外培养的自体或异体免疫细胞输到患者体内，对肿瘤细胞进行杀伤，对血液系统肿瘤治疗效果较好；
4、溶瘤病毒疗法：通过在肿瘤细胞内选择性的将病毒裂解、扩增，达到更好地杀伤肿瘤细胞的作用；
5、肿瘤疫苗：通过诱导机体产生针对肿瘤的特异性细胞，从而抑制肿瘤生长；
6、其它方法：包括细胞治疗、生物治疗，其中细胞治疗指通过利用患者自体或异体的成体细胞、干细胞，对组织、器官进行修复的方式，适用于肝硬化晚期、骨髓移植等患者。
某些黑色素瘤患者（局部晚期、可切除的黑色素瘤患者）复发和死亡的风险很高。一些临床发现的淋巴结疾病患者的死亡率高达75%。
之前的研究通过Checkmate-915试验（CheckMate -915是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究）研究了在辅助治疗中，与单独使用nivolumab相比，在nivolumb中添加ipilimumab是否提高了无复发生存率（RFS）。它不仅不起作用，而且还增加了毒性。
现在，一个研究小组发现，在III期黑色素瘤患者的新辅助治疗（术前）环境中，给予免疫检查点抑制剂relatlimumab和nivolumab的联合治疗是安全的，在II期研究中，57%的患者完全清除了所有存活肿瘤。
除了达到病理完全缓解（pCR）的主要目标外，总体病理缓解率（手术时存活肿瘤残留高达50%)为70%。在新辅助治疗中，没有患者发生3级或4级免疫相关不良事件（IRAE）或证实的毒性相关手术延迟。
这项研究发表在《Nature》杂志上的一篇题为“Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma”的文章中。
“对于临床III期黑色素瘤，手术后癌症复发的风险可能高达50%。新辅助免疫疗法的目标之一是通过评估早期的治疗方法，减少复发的机会，已经成功地治疗了IV期黑色素瘤。” 得克萨斯大学安德森癌症中心黑色素瘤医学肿瘤学副教授、首席/通讯作者Rodabe Amaria博士说，“我们的研究结果支持relatlimumab和nivolumab联合使用是III期黑色素瘤新辅助治疗中安全有效的治疗方案。”
Relatlimab是一种新型免疫检查点抑制剂，可阻断T细胞表面的LAG-3，LAG-3在黑色素瘤中经常上调。Nivolumab是PD-1抑制剂。基于2022年1月发表在《New England Journal of Medicine》上的RELATIVITY-047研究结果，FDA于2022年3月批准了同样的组合用于IV期黑色素瘤。
目前的研究招募了MD Anderson和Memorial Sloan Kettering癌症中心的30名患者，他们接受了两剂新辅助药物relatlimumab和nivolumab，随后进行了手术和10剂相同的辅助药物组合。一名患者在新辅助治疗期间发生脑转移，未进行手术治疗。患者的中位年龄为60岁，63%的患者为男性。
在29名接受手术的患者中，平均随访24.4个月后，1年无复发生存率为97%，2年无复发生存率为82%。pCR患者的RFS率最高：1年为100%，2年为91%，而无pCR患者的RFS率分别为92%和69%。所有患者的1年和2年总生存率分别为93%和88%。
在新辅助治疗的八周内，没有发生3级或4级IRAE。一名患者因无症状心肌炎而推迟手术，经确定与治疗无关。在辅助治疗期间，26%的患者出现3级或4级IRAE，继发性肾上腺功能不全和肝酶升高是最常见的两种副作用。
与之前的两项研究相比，这一结果是有利的，这两项研究评估了nivolumab单独或与CTLA-4检查点抑制剂ipilimumab联合使用。Amaria及其同事于2018年在《Nature Medicine》杂志上发表的研究结果显示，pCR率为45%，73%的患者在联合治疗中出现3级副作用。nivolumab单药治疗组的pCR率为25%，8%的患者出现3级副作用。高毒性率导致之前的研究提早结束。
“我们非常高兴地看到，relatlimab和nivolumab的组合平衡了安全性和有效性，并且没有导致任何手术延误。”Amaria说，“我们希望为患者提供一种治疗选择，有助于降低术后癌症复发的风险。我们的数据补充了RELATIVITY-047研究结果，并提供了进一步的证据，支持在黑色素瘤中使用这种组合。”