统计教程分享｜PASS实现完全随机设计两样本率比较时非劣效性 检验样本含量估计

我们知道，在许多医学症状目前已经存在有效的治疗方法时，研究中采用安慰剂对照或无治疗对照是不符合伦理的。但是随着科技的发展，我们发现还有一些疗法可能在疗效相似的情况下，其具有更为安全、便捷或低价的特点。而非劣效性试验就是临床试验中常用来检验一种疗法是否不劣于另一种治疗方法的试验（即评估一种与既定疗法疗效相近的新疗法），多用于有客观疗效指标的临床研究中，如抗菌药物的临床终点、心血管治疗中的不良事件、肿瘤治疗中的死亡或进展等。

在非劣效性检验中，为便于表述和进行假设检验，通常将主要疗效指标分为高优指标（数值越大表明疗效越好的指标为高优指标，如，常见指标临床有效率我们期望越大越好，就是高优指标）和低优指标（数值越小表明疗效越好的指标为低优指标，如死亡率我们希望越小越好，其就是低优指标），常用在针对样本量估算的如下描述中：以T代表试验组，以C代表阳性对照组，当其主要疗效指标为二分类变量时，其主要的假设检验表述为 ：

（1）当主要指标为高优指标：

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（2）当主要指标为低优指标：

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πC、πT分别为对照组和试验组的有效率；Δ（Δ＞0）为非劣效性界值。

这是一种在检验水准α下进行的单侧检验。原假设（H0）的含义可以理解为：试验组（T）的干预效果比对照组差而且差异超过了非劣效界值。备择假设（H1) 的含义可以理解为：试验组与对照组相比，其干预效果的差异不超过非劣效界值。

非劣效性试验样本含量的估计

由于研究设计、主要研究指标的性质和目标的不同，其计算样本含量的公式有所不同。当主要评价指标为连续性变量且为高优指标时（高优指标，效应值越高越好，进行非劣效性检验，界值Δ应为负值即-Δ；低优指标，效应值越低越好，进行非劣效性检验，界值Δ应为正值即Δ），两样本率比较时非劣效性检验的样本含量估计主要计算公式：

当两组样本例数相等时：

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当两组样本例数不等时：

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公式中nC和nT分别代表对照和试验组所需的样本含量；πT代表试验组的总体率，πC代表对照组的总体率值，当总体率未知时常用实际观察到的试验组样本率（PT）和对照组样本率（PC）的估计值代替来总体率的πT和πC；ε为试验组与阳性对照组的两组率之差（ε=πT-πC），通常用估计出的两组率的实际差值（PT-PC）代替，且一般假设两组率相等，即ε=0；Δ表示具有临床意义的非劣效界值；Z1-α表示标准正态分布的第1-α分位数或单侧α界值、Z1-β表示标准正态分布的第1-β分位数或单侧β界值，Z1-α和Z1-β均可通过查阅Z值表获得。

本节将主要讲解采用PASS15软件实现成组设计、两样本率比较时非劣效性试验的样本所需的样本含量估计方法。

例：某药厂欲开展一项新药临床试验研究新型药品A的治疗足癣的作用，与联苯苄唑乳膏作为阳性对照药。以停药时（治疗4周）综合有效率主要疗效指标，采用非劣性试验评价该新药A是否不差于阳性对照药，试验组与对照组比例为1：1，根据文献得知联苯苄唑乳膏治疗足癣4周的综合有效率约为85%，假定两组总体有效率相等，取α=0.025，β=0.2，界值为12%，问每组各需要多少病例？

解析：本例是个临床非劣等效性研究，主要结局指标是 综合有效率，是二分类变量，且为高优指标；本研究的目的是当两样本含量相等、进行两样本率比较时，非劣效性检验所需的样本含量估计。根据题目我们知道了五个参数：①两样本有效率PT=PC=0.85；②两样本率之差ε=PT-PC=0；③本研究指标为高优指标，故非劣效界值∆=-12%；④α=0.025；⑤检验效能（1-β）=0.8。

PASS软件样本含量估算的具体步骤：

01 PASS主菜单进入样本含量估算设置界面：

打开PASS15软件，①点击Non-Inferiority菜单并双击或其前面的“＋”展开子菜单栏；→②点击Proportions菜单；→③点击Non-Inferiority Tests for the Difference Between Two Proportions→弹出Non-Inferiority Tests for the Difference Between Two Proportions对话框进入两样本率比较时非劣效性检验所需要的样本含量估计界面，详见操作示意图（图1）。

（或①点击Proportions菜单并双击或其前面的“＋”展开子菜单栏；→②点击Two Independent Proportions菜单并双击或其前面的“＋”展开子菜单栏→③点击Non-Inferiority→④点击Non-Inferiority Tests for the Difference Between Two Proportions→弹出Non-Inferiority Tests for the Difference Between Two Proportions对话框进入样本量估算界面）

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02 PASS样本含量估算参数设置：

①Solve For：Sample Size，首先说明我们本次所求的结果为样本含量；→②Power Calculation Method：Normal Approximation，指定采用“正态近似法”计算检验效能（本次主要计算样本含量，与本次研究关系不大）；→③Higher Means Are：Better，选“Better”说明该指标类型“高优”指标（当该指标为高优指标非劣效界值为负值；选“Worse”则表示该指标为低优指标，当为低优指标时非劣效界值为正值）；→④Test Type：Z-Test（Pooled），指定两样本率比较的方法（PASS15软件共有8种方法，最常用的有Z-Test（Pooled）和Z-Test（Unpooled）法，当两组样本事件发生率相等时两方法结果相同，当发生率不同时，计算结果略有差异。为了和SAS软件proc power计算结果保持一致，本次采用Z-Test（Pooled）法即两组率派生合并正态近似法进行估算；⑤→Power：0.8，表明检验效能为80%；→⑥Alpha：0.025，表示检验水准为0.025；→⑦Group Allocation：Enter R=N2/N1，solve for N1 and N2，设定两组样本（对照组/处理组）分配比例R；→⑧R：1，指定两样本例数之比（对照组/处理组）分配比例）为1，即本例试验组与对照组的样本量相等；→⑨Input Type：Differences，指定效应指标的类型（有“Proportions”和“Differences”两种形式，选择“Proportions”时需要知道对照发生率（P2）、试验组发生率（P1.1）以及对照组发生率与非劣效界值之和（P1.0=P2+∆，本例P1.0=0.85-0.12=0.73）；选择“Differences”时只需知道对照组的发生率以及两组的率差和优效界值），本例直接知道两组的事件发生率和非劣效界值，选“Differences”；→⑩D0（Non-Inferiority Difference）：-0.12，由于该指标为高优指标，故此处非劣效界值为-0.12；→⑪D1（Actual Difference）：0，试验组与对照组事件发生率（本例叫有效率）之差D1=0，说明两组有效率相等；→⑫P2（Group2 Proportion）：0.85，对照组事件发生率即有效率P2=PC=0.85；→⑬点击Calculate 按钮，完成两样本率比较、非劣效性检验的样本含量估算，详见操作示意图（图2）

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03 PASS样本含量估算结果：

由图3可知，PASS软件给出的结果主要有：样本含量估算的结果、相关参考文献、样本量估算报告中出现各名词的定义、对计算结果的总结描述以及假定脱落率为20%时所需的样本含量估计结果和其各名词的相关定义。由于脱落率不同研究结果各不相同，故本次不看脱落率为20%的相关结果。从结果可知，按1：1比例安排试验组和对照组，每组需要样本139例病人，总共需要278例（和SAS计算的结果一致）。

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