本文选自Nature，https://doi.org/10.1038/s41586-020-2229-5，喜欢的朋友可以自行下载阅读。
废话不说，先上图。
在胰腺癌(PDAC)中，尽管MHC-I表达经常下调，但导致MHC-I丢失的突变很少。PDAC细胞在细胞表面的MHC-I表达减少，而在自噬小体和溶酶体中表现出明显的定位。值得注意的是，抑制自噬可以恢复MHC-I的表面水平，并导致改善抗原提呈，增强抗肿瘤T细胞反应，并减少同基因宿主小鼠的肿瘤生长。因此，通过耗尽CD8+T细胞或减少MHC-I的表面表达，自噬抑制的抗肿瘤作用被逆转。用氯喹从基因或药理上抑制自噬与双重ICB疗法(抗PD1和抗CTLA4抗体)协同作用，并导致增强的抗肿瘤免疫反应。总结起来，作者就是用到了CD8+T细胞可以识别MHC-1类分子，起到抗原提呈作用。仅此而已？？？？？WTF.。
作者首先看了MHC分子在人PDAC细胞系中的分布情况，发现PDAC与溶酶体共定位增多。MHC-I点的相当一部分也与PDAC细胞中LC3B标记的自噬体共同定位，这与PDAC9-11中自噬水平的增加一致
作者在一些非小细胞肺癌中也同样看到了相似的表型。
在大多数PDAC细胞系中，细胞内MHC-I的相对丰度较高（图1f）。类似地，来自PDAC基因工程小鼠模型（GEMM）的PDAC细胞中MHC-I的表面水平低于正常胰腺细胞。此外，免疫荧光染色显示，所分析的所有人PDAC肿瘤含有相当大的细胞内MHC-I定位区域
自噬抑制增加了胞膜MHC-I水平。
Atg5-/-小鼠PDAC细胞10的表面MHC-I水平高于Atg5-/+PDAC细胞。值得注意的是，用BafA1或氯喹抑制溶酶体增加了MHC-I蛋白的水平，但不影响那些参与抗原处理和递呈的蛋白，这表明自噬抑制不会损害这些步骤。
在几个NSCLC细胞系中也观察到类似的表型
先前的研究揭示了；两种非典型的自噬相关的蛋白：LAP和LANDO。敲减FIP200会影响自噬导致MHC-I水平的增加，但是不受LAP和LANDO影响。
ATG14、ATG13或ULK1的基因敲除，都是自噬所必需的，但对LAP是不必要的，增加了表面MHC-I水平
RUBICON基因敲除后，没有观察到表面MHC-I的明显增加，这是LAP和LANDO所需的，但不是自噬所需的。
基于自噬的选择性特点，为了确定参与PDAC细胞MHC-I降解的自噬受体蛋白，作者建立了一种将HLA-a的C端融合到生物素连接酶turbid和Flag（HLA-a-TrID）上的生物素近端化实验。添加生物素后，HLA-A-TrID共价标记与生物素连接酶数纳米范围内的内源性蛋白质。在所测试的自噬受体中，只有NBR1表现出显著的生物素化，表明NBR1与MHC-I相互作用
免疫荧光显示PDAC细胞中NBR1和MHC-I之间更频繁的共定位。
NBR1已被证明与泛素化底物相互作用并靶向降解，MHC-I在PDAC细胞中是多泛素化的，而LC3B不是泛素化的，EGFR是单泛素化的，因此，缺乏泛素相关（UBA）结构域的NBR1不能与MHC-I共定位，尽管与LC3B保持定位。最后，NBR1基因敲除增加了PDAC细胞中的总MHC-I水平和质膜MHC-I水平，证实了NBR1在MHC-I调节中的作用。
CD8+细胞毒T细胞在抗肿瘤免疫中具有重要作用。作者假设PDAC细胞表面MHC-I水平的降低可能有助于其逃避CD8+T细胞，CD8+T细胞识别MHC-I表达的肿瘤抗原。为了测试这个，作则从C57BL/6小鼠中提取的细胞并将其工程化以表达强力霉素（Dox）诱导的ATG4B显性阴性突变体（ATG4B（C74A））可能抑制自噬。Dox治疗有效地抑制自噬和增加表面MHC-I水平，但不影响其他细胞表面分子，如免疫抑制分子。
为了评估抗原提成功能，在C74A鼠中表达OVA.DOX诱导后可以增加与H-2Kb结合的MHC-I和OVA衍生肽SIINFEKL的表面表达。
与经Dox预处理的PDAC细胞共培养的OVA特异性CD8+T细胞（OT-I细胞）相比，与未经Dox预处理的PDAC细胞共培养的OVA特异性CD8+T细胞具有更高的增殖和IFN-γ和TNF的表达。因此，Dox处理的PDAC细胞在与OT-I细胞共培养后显示出活性降低，表明增强了T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。值得注意的是，这些作用是MHC-I特异性的，因为H-2Kb-SIINFEKL阻断抗体部分抑制OT-I增殖，并在自噬抑制的情况下挽救PDAC细胞活性。总之，这些结果表明肿瘤特异性自噬抑制导致抗原提呈增加，从而促进CD8+T细胞的增殖、活化和肿瘤细胞的体外杀伤。
为了测试自噬抑制对体内抗肿瘤免疫反应的影响，将表达Dox诱导mStrawberry（mSt）或mSt-ATG4B（C74A）（4B）的小鼠PDAC细胞原位移植到同基因（C57BL/6）小鼠中。自噬抑制细胞（4B）形成的肿瘤较小，MHC-I表达高于对照细胞（mSt），而PD-L1表达不变
此外，自噬抑制肿瘤（4B）表现出浸润性CD8+T细胞的显著增加和髓源性抑制细胞的减少，髓源性抑制细胞是PDAC肿瘤
的主要免疫抑制细胞类型
ATG7的敲除导致肿瘤负担的显著减少和肿瘤浸润性T细胞的增加。值得注意的是，较小的肿瘤大小和增加的CD8+T细胞浸润之间存在显著的相关性，支持T细胞免疫在控制自噬缺陷肿瘤中的作用。
同样，在肝转移中也发现了相似的结果。
总之，这些结果证实自噬抑制恢复了肿瘤细胞表面MHC-I水平，增强了体内抗肿瘤T细胞的反应。
用抗体清除CD8+T细胞可以恢复自噬抑制的细胞增殖作用
缺乏CD103+树突状细胞（Batf3-/-）的小鼠，在CD8+T细胞的形成和进入肿瘤中具有关键作用，几乎完全丧失了肿瘤浸润CD8+T细胞。因此，自噬抑制肿瘤（4B）的生长在Batf3–/–小鼠中得以恢复，这些结果表明，肿瘤特异性自噬抑制的抗肿瘤作用至少部分是由CD8+T细胞介导的，这一过程需要CD103+树突状细胞。
为了证实体内自噬抑制肿瘤生长后MHC-I表达增加的影响，通过敲除MHC-I复合物的关键成分β-2微球蛋白（B2M），MHC-I的细胞表面水平降低（扩展数据图7g）。B2M基因敲除导致体内MHC-I耗竭，降低自噬抑制肿瘤（4B）中CD8+T细胞的数量，挽救自噬抑制肿瘤（4B）的生长，B2M基因敲除后，在自噬抑制肿瘤（4B）中增加的肿瘤浸润CD103+DC减少，总的来说，这些数据表明在肿瘤特异性自噬抑制后PDAC细胞表面MHC-I表达的增加是CD8+T细胞浸润增加和肿瘤细胞杀伤的先决条件。
小鼠PDAC细胞在自噬通量方面表现出相当大的异质性，作者假设基础自噬通量可能决定PDAC细胞的免疫原性，GFP/RFP比率最低和最高的20%的PDAC细胞被分离为自噬高（AThi）和自噬低（ATlo）细胞，转录组分析证实AThi人群中自噬或溶酶体相关基因和MiT/TFE转录因子（自噬或溶酶体基因表达的主要调节因子）上调。
AThi和ATlo细胞显示出类似的转录谱，这表明基础自噬通量的差异不是来自遗传变异，而是来自自噬或溶酶体基因程序的异质表达
ATlo细胞在体外表现出克隆形成能力降低，这与ATG4B（C74A）表达细胞克隆形成能力降低的结果相似。
原位移植到同基因小鼠宿主后，ATlo细胞比AThi细胞产生更小的肿瘤。值得注意的是，这是利用克隆群体中的细胞进行复制的，这表明肿瘤细胞的内在因素解释了观察到的表型，而不是报告者逆转录病毒载体整合位点或拷贝数的差异。
与AThi来源的肿瘤相比，ATlo来源的肿瘤显示出更高的MHC-I表达和更多的肿瘤浸润CD8+T细胞，这与肿瘤重量呈负相关。
AThi源性肿瘤的这种生长优势在裸鼠中消失了，证实了T细胞在抑制ATlo源性肿瘤中的作用。在肝转移模型中，与注射ATlo细胞的小鼠相比，注射ATlo细胞的小鼠在PDAC细胞上表现出较低的转移负荷和较高的MHC-I表达。CD8+T细胞倾向于在自噬通量低的PDAC细胞周围聚集，而CD8+T细胞在自噬通量高的PDAC细胞周围稀少。
这些结果和自噬抑制模型的数据表明，自噬是PDAC细胞免疫原性的关键决定因素。
为了验证自噬抑制是否可能使PDAC对ICB敏感，我们用抗PD-1抗体或双ICB（抗PD-1和抗CTLA4抗体）治疗已建立的同基因原位肿瘤。与最近的临床试验一致，对照肿瘤（mSt）对两种治疗都没有反应。相比之下，自噬抑制肿瘤（4B）对双重ICB有显著反应，但对抗PD-1抗体没有单独反应。这些肿瘤显示大量CD8+T细胞和PD1+TIM3-细胞浸润增加,这些细胞比最严重衰竭或功能失调的PD1+TIM3+细胞保持更大的功能。这些结果表明肿瘤特异性自噬抑制使PDAC肿瘤对双ICB敏感。
用溶酶体抑制剂氯喹或BafA1治疗增加体外小鼠PDAC细胞中MHC-I的表面水平。氯喹治疗也增加了原位肿瘤中MHC-I的表面表达.
氯喹单药治疗未能显著减轻肿瘤重量或增加T细胞浸润。
值得注意的是，氯喹和双重ICB的结合具有强大的抗肿瘤活性，并且在氯喹治疗的肿瘤中证实了自噬通量的降低，此外，氯喹加ICB治疗的肿瘤显示CD8+T细胞浸润增加和功能性PD1+TIM3-CD8+T细胞数量增加。
大佬的文章，总算是读完了，总体来说，还算是一篇比较简单的文章，没有太多能劝退的图表，总之，好评。欢迎批评、指正。