2022-08-09

Sci Adv | 马普所开发出基于细菌的医用微型机器人

原创 图灵基因 图灵基因 2022-08-09 09:42 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学技术

Max Planck智能系统研究所（MPI-IS）的科学家们将机器人技术与生物学相结合，为大肠杆菌配备人工组件，使他们能够构建携带药物分子的完全运动的生物混合微型机器人，并可以通过磁性引导在3D生物材料中导航，并根据需要交付有效载荷。该团队报告了一项体外研究，该研究展示了细菌生物混合微型机器人如何通过各种生物基质过程进行引导，并将抗癌药物直接递送至靶向肿瘤球体。

“具有医疗功能的基于细菌的生物混合微型机器人有朝一日可以更有效地对抗癌症。”物理智能部门负责人、该团队在《Science Advances》上的研究报告的合著者Metin Sitti博士表示，“这是一种新的治疗方法，与我们今天治疗癌症的方式相距不远。医用微型机器人在寻找和摧毁肿瘤细胞方面的治疗效果可能是巨大的。我们的工作是一个旨在造福社会的基础研究的很好的例子。”

Sitti及其同事在一篇题为“Magnetically steerable bacterial microrobots moving in 3D biological matrices for stimuli-responsive cargo delivery”的论文中描述了他们的进展。在他们的报告中，他们总结道：“总的来说，本文提出的细菌生物混合设计为多功能医用微型机器人提供了一个系统化和高通量的平台，可以克服生物障碍，并执行刺激响应的主动治疗释放。”

细菌被化学梯度所吸引，例如低氧水平或高酸度——这两种情况都普遍存在于肿瘤组织附近。通过近距离注射细菌来治疗癌症被称为细菌介导的肿瘤治疗。微生物流向肿瘤所在的地方，在那里生长，并以此方式激活患者的免疫系统。一个多世纪以来，细菌介导的肿瘤治疗已经成为一种治疗方法。

大肠杆菌是一种快速游动的多功能细菌，可以在从液体到高粘性组织的各种材料中游动。这些生物还具有高度先进的传感能力。在过去的几十年里，科学家们一直在寻找进一步提高这种微生物能力的方法，通过为细菌配备额外的成分来帮助抗击这场战斗。作者解释说：“生物混合微型机器人将活性微生物（例如细菌或藻类）与人工成分（例如微/纳米载体）结合在一起，是具有内在推进、传感和靶向机制的自供电微型机器。”在不同类型的微型机器人中，细菌驱动的生物混合体“脱颖而出……因此，细菌生物混合体，特别是在装饰有多种功能单元（如造影剂、治疗剂和靶向部分）时，成为医用微型机器人应用的理想候选者。”

然而，向细菌中添加人工成分并非易事。复杂的化学反应在起作用，负载到细菌上的颗粒的密度率很重要，以避免稀释。研究人员认为，用于设计生物混合微型机器人的大多数技术也可能产生不良影响，并干扰例如细菌如何移动或改变蛋白质表达。“……当前的细菌生物混合设计缺乏高通量和方便的结构，因此在推进、有效载荷效率、组织渗透和时空操作方面表现不佳。”

Stuttgart的研究小组现在报告了细菌生物杂交体的开发，其性能优于先前报道的基于大肠杆菌的微型机器人，保留了它们最初的运动能力，并显示出通过生物材料引导和定植肿瘤球体的能力，然后它们可以根据需要释放抗癌有效载荷。

在他们的研究中，研究人员设法为细菌配备了脂质体和磁性颗粒，效率约为90%。为此，为此，该团队首先将几个纳米脂质体（NL）连接到每种细菌上。设计并构建了纳米脂质体来封装水溶性化疗药物阿霉素（DOX）。吲哚菁绿（ICG）是一种医用荧光染料，在近红外光照射下会熔化，嵌入NL磷脂双层中。“我们设计了一种光热活性脂质体配方，将ICG嵌入磷脂双层中，可以吸收NIR光并将其转化为热量，最终触发脂质膜的结构变化和脂质体内成分的释放，即化疗用DOX分子。”该团队指出。

研究人员还将磁性纳米粒子附着在每种细菌上。当暴露在磁场中时，氧化铁颗粒充当这种已经高度运动的微生物的顶部助推器。通过这种方式，更容易控制细菌的游动，这是一种面向体内应用的改进设计。脂质体和磁性颗粒使用几年前开发的难降解链霉亲和素和生物素复合物与细菌结合，在构建生物混合微型机器人时非常有用。

科学家们对细菌生物混合微型机器人进行了实验，证明它们可以在外部引导下通过不同的路线。首先，通过两端有两个腔室的L形狭窄通道，每个腔室中有一个肿瘤球体。第二步，通过一个类似微小血管的更窄的设置。该团队在一侧添加了一个额外的永磁体，并展示了他们如何精确地控制载药微型机器人朝向肿瘤球体。

第三步，该团队进一步引导微型机器人通过粘性胶原蛋白凝胶（类似于肿瘤组织），该凝胶具有三个级别的刚度和孔隙度，从软到中到硬。胶原蛋白越硬，蛋白质链的网络就越紧密，细菌就越难找到穿过基质的途径。研究人员表明，当他们添加磁场时，细菌能够以更大的力一路导航到凝胶的另一端。由于不断的排列，细菌找到了穿过纤维的途径。“本文报告的结果表明，细菌生物杂交体可以在恒定的磁场对准下渗透并在密闭多孔的生物微环境中移动。”作者评论道。

一旦微型机器人被引导在肿瘤球体上聚集，就会使用近红外激光产生温度高达55°C的射线，从而触发脂质体的熔化过程并释放封闭的药物。低pH值或酸性环境也会导致纳米脂质体破裂——因此药物会自动释放到肿瘤附近。“通过这里提出的生物杂交体设计，我们不仅能够保持细菌固有的游动速度和运动能力，而且还利用各种形式的磁场和流动条件积极引导细菌生物杂交，并展示了肿瘤球体的定植，这可能是局部药物输送应用的一个重要方面。”研究人员写道。

“想象一下，我们将这种基于细菌的微型机器人注入癌症患者的体内。通过磁铁，我们可以精确地将粒子导向肿瘤。”MPI-IS物理智能系的博士生Birgül Akolpoglu说。“一旦有足够多的微型机器人围绕肿瘤，我们就会用激光照射组织，从而触发药物释放。现在，不仅免疫系统被触发唤醒，更多的药物也有助于摧毁肿瘤。”联合首席研究员、物理智能系前博士后研究员Yunus Alapan博士补充说，“这种给药方式对患者来说是微创的、无痛的，毒性最小，药物将在需要的地方发挥作用，而不是在整个体内。”

作者总结说，“我们的设计策略为具有卓越性能和多功能性的基于细菌的生物混合微型机器人建立了先进和优化的制造路线，以及（i）在功能化后保持细菌生物混合体的运动性，（ii）3D基质渗透能力，以及（iii) 刺激响应的药物输送。本文报道的生物混合设计为磁控生物混合微型机器人系统提供了一种高效的组装路线，其游动速度远高于以前的包含大肠杆菌的生物混合设计。”