Science | 肿瘤代谢物D-2HG削弱附近的免疫细胞
原创 图灵基因 图灵基因 2022-10-19 10:11 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制
哈佛医学院（Harvard Medical School）的研究人员在小鼠身上进行的研究发现，癌细胞可以关闭免疫系统，让肿瘤不受抑制地生长。结果显示，具有特定突变的肿瘤细胞会释放一种代谢物，削弱附近的免疫细胞，从而降低其杀死癌细胞的能力。研究结果还指出了肿瘤微环境（TME）在肿瘤生长中所起的重要作用。如果得到进一步研究的支持，研究结果可能会指向开发更具针对性的治疗方法，以更好地治疗新发现的机制所助长的癌症。
“我们的研究强调了这种癌症中的一种免疫成分，这在以前并没有得到充分的重视。”该研究的负责人、哈佛医学院Blavatnik研究所的细胞生物学教授Marcia Haigis博士说，“我们现在知道，肿瘤细胞产生的代谢物可以影响附近的免疫细胞。”Haigis是该团队在《Science》杂志上发表的论文的高级作者，该论文的标题为“Oncometabolite D-2HG alters T cell metabolism to impair CD8+ T cell function”。
癌症始于肿瘤细胞的快速生长和扩散。但是，是什么使这些肿瘤细胞能够躲过人体免疫系统的攻击呢? 人体免疫系统旨在识别和摧毁有缺陷的细胞。“编码关键代谢酶的基因突变的发现强调了代谢改变和疾病之间的直接联系。”作者指出。一个例子是人类癌症中编码异柠檬酸脱氢酶（IDH）的基因的功能获得突变。这些突变导致D-2-羟基戊二酸（D-2HG）的产生，这是一种能促进肿瘤发生的肿瘤代谢物，但通常在人体内不会高水平出现。
Haigis实验室一直在研究引发癌症的机制，包括帮助癌细胞生存和生长的肿瘤代谢物。他们最新报道的工作专门研究了肿瘤代谢物和免疫系统之间的相互作用，免疫系统通过将免疫细胞送到肿瘤微环境中杀死肿瘤细胞来抑制肿瘤生长。但是肿瘤和免疫细胞究竟是如何相互作用的呢? 为什么某些肿瘤能躲过免疫攻击，而另一些却不能？Haigis说:“我们对了解代谢物如何介导肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用非常感兴趣。”
该团队专注于IDH突变的肿瘤。大约3.5%的癌症发生IDH突变，包括神经胶质瘤等实体癌和急性髓细胞白血病等血癌。事实上，大约80%的低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤有IDH突变，并分泌D-2-羟基戊二酸（D-2HG）。
先前的研究表明，D-2HG通过改变肿瘤细胞的遗传途径，将其永久转化为更具侵略性、快速分裂的状态，从而帮助肿瘤细胞生长。然而，很少有研究调查D-2HG如何影响肿瘤微环境（TME）中的其他细胞，包括CD8+T细胞——这种免疫细胞释放称为颗粒酶的蛋白质和其他称为细胞因子的免疫化学物质来杀死癌细胞。研究人员写道:“尽管我们了解了癌细胞——D-2HG对表观遗传学的内在调节，但对TME中D-2HG的肿瘤细胞非自主效应仍然知之甚少。D-2HG改变抗肿瘤免疫的机制尚不清楚。”
Haigis进一步解释说:“我们有一个不完整的图像，因为大部分注意力都放在了解这种代谢物如何直接影响癌细胞上，而它对周围细胞的影响却很少被探索。”
在这项最新报道的研究中，研究生兼第一作者Giulia Notarangelo在小鼠模型中进行了一系列实验，以阐明D-2HG如何与肿瘤微环境中的CD8+T细胞相互作用。
首先，研究人员确定CD8+ T细胞能感知周围环境中的D-2HG并将其吸收。接下来，他们证明，一旦CD8+T细胞暴露于肿瘤产生的D-2HG浓度下，免疫细胞就会立即减慢其增殖速度，并失去杀死肿瘤细胞的能力。“……肿瘤衍生的D-2HG被CD8+T细胞摄取，并以急性和可逆的方式改变了它们的代谢和抗肿瘤功能。”他们写道。
具体来说，D-2HG通过抑制一种称为乳酸脱氢酶（LDH）的关键代谢酶使T细胞失活，LDH在产生细胞因子和颗粒酶、帮助T细胞增殖和维持T细胞的肿瘤杀伤能力方面发挥着重要作用。当D-2HG被去除后，T细胞恢复了杀死肿瘤细胞的能力，这表明这个过程是可逆的。
在另一组实验中，科学家们监测了IDH突变的人脑胶质瘤中的D-2HG和CD8+ T细胞。他们发现，D-2HG水平较高的肿瘤区域T细胞浸润水平较低，而T细胞水平较高的肿瘤区域D-2HG水平较低，从而支持了在小鼠模型中的发现。“我们的研究结果表明，D-2HG不仅可以通过肿瘤细胞的内在机制影响肿瘤的发生和生长，还可以直接影响周围TME中的细胞。”该团队指出，“我们认为D-2HG通过改变其代谢和细胞毒性特征，直接作用于IDH突变肿瘤TME中的CD8+T细胞……我们的研究结果表明，D-2HG改变了CD8+ T细胞的葡萄糖代谢，导致细胞增殖、细胞因子产生和细胞毒性受损。”
“我们发现，肿瘤分泌的这种代谢物劫持了人体正常的防御机制，导致其崩溃。”Haigis说。然而，她强调，“这只是谜题的一部分，该领域的主要问题仍然存在。”
例如，她希望未来的研究能更深入地研究D-2HG，以确定更多的靶点，并探索代谢物如何影响肿瘤微环境中的其他细胞——包括其他免疫细胞。
Haigis说，“该领域最初关注的是这种代谢物在肿瘤细胞中的功能，我认为现在可以开展其他研究来研究它如何影响免疫细胞和整个微环境。”她补充说，这项工作可以延伸到D-2HG之外，研究肿瘤分泌的其他代谢物如何重塑肿瘤微环境。
Haigis的实验室最近在《Cell Metabolism 》杂志上发表了一篇论文，表明肿瘤细胞产生的乳酸同样会降低附近CD8+T细胞的抗癌能力。Haigis还对了解这种D-2HG–T细胞机制在使用IDH抑制剂治疗的患者中的重要性感兴趣，现有药物通过阻断IDH突变来减少D-2HG的产生，从而抑制肿瘤生长。作者指出：“……我们发现D-2HG引起的许多效应在去除D-2HG后是可逆的。未来，除了在抑制肿瘤生长方面发挥直接作用外，还需要确定涉及FDA批准的突变特异性IDH抑制剂的治疗干预措施是否通过去除TME中的免疫抑制D-2HG来增强免疫反应。”
Haigis承认，“我们仍然不知道这项研究的治疗意义——IDH抑制剂是通过增加免疫系统的活性部分发挥作用，还是只直接作用于癌细胞？”
她强调，她的研究重点是揭示肿瘤细胞如何利用代谢物抑制免疫系统的基本生物学。然而，Haigis希望，从长远来看，科学家们可以利用她的发现，以及其他研究，来开发利用癌细胞和免疫细胞之间相互作用的疗法。