PARP抑制剂作用机制及药理

• 1. PARP抑制剂作用原理

     
     
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• 2. HRD

     
     
     同源重组(修复)缺陷(Homologous Recombination Deficiency, HRD).png
• 3. PARP抑制剂的生物标志物（基因检测）

  包括 BRCA基因突变和HRD检测。BRCA突变发生率为20%；HRD发生率占50%。因此HRD检测能够提高PARP抑制剂获益人群检出率。这里要清楚的是，HRD是BRCA及其他同源重组修复相关基因突变导致的结果；而HRD能够导致基因瘢痕的现象（包括LOH/TAI/LST）；因此我们往往通过检测HRD的“因”和“果”两方面入手：

  • 3.1 BRCA基因突变(“因”入手)：是首选的PARP抑制剂敏感生物标志物,国内外指南均推荐卵巢癌首次病理确诊时即行BRCA基因检测。BRCA包括胚系突变(germline)和体系(somatic)突变，多采用NGS进行检测，能检测到的突变方式包括 点突变、小片段插入/缺失等。
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  • 3.2 国内HRD检测(“因”入手)：通过NGS检测BRCA及其他同源重组修复相关基因，并没有检测“基因瘢痕”。其存在的缺陷包括：BRCA之外的其他基因检测率低，不同检测公司对“同源重组修复相关基因”纳入不同，缺乏公认标准，无法检测基因表观遗传改变（假阴性），经济成本效应等

  • 3.3 国外HRD检测（“果”入手）

    Foundation Medicine's 查BRCA突变状态和LOH (果：基因瘢痕)
    Myriad Genetics myChoice 查LOH/TAI/LST (果：基因瘢痕)
    

• 4.PARPi 的药理学特性：尼拉帕利的半衰期更长，因而可以 200mg qd ,这也是实际应用上的优势。

  
  
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• 5. PARPi其代谢特性与Drug-Drug Interaction(DDI)
     奥拉帕利是通过CYP3A4代谢，而诸多卵巢癌患者人群常用的药物和食物也通过CYP3A4代谢；因而易发生DDI，引起药物相关不良反应；而尼拉帕利通过羧酸酯酶代谢，避免了DDI。这就从药物的代谢途径解释了尼拉帕利更安全和耐受性更好的事实
• 6. 相关临床研究及不良反应管理（见本人《卵巢癌的维持治疗》）

Reference
同源重组缺陷(HRD)原理及相关检测
http://www.topgene.cn/page/productDetails/HRD/HRD.html
卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南 DOI ：10.12037/YXQY.2020.05-06