2022-10-17

Nat Biotech | 癌症中p53的药物治疗:一种蛋白，多个靶点

原创 三千 图灵基因 2022-10-17 10:27 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学技术

撰文：三千

IF= 68.164

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亮点：

本综述重新评估了使用恢复或增强癌细胞中野生型p53活性的小分子靶向p53功能障碍性癌症的努力，以及基于p53的免疫治疗策略和基因治疗方法。还讨论了将这种治疗引入临床面临的挑战和问题。

2022年10月10日，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的Moshe Oren教授在《 Nature Biotechnology》上发表了一篇名为“Drugging p53 in cancer: one protein, many targets”的文章。在文中重新评估了针对治疗p53功能障碍性癌症所做的努力，详细介绍了小分子、免疫疗法和基因治疗三个方面的研究进展，并讨论了这些治疗在临床开发过程中遇到的挑战。

p53是一种强有力的肿瘤抑制因子，由基因TP53编码，能以多种方式抑制肿瘤生长。作为一种转录因子，p53协调靶基因的表达，可促进细胞周期停滞、凋亡、DNA修复等。此外，p53还可以通过转录非依赖性机制发挥抗增殖作用。p53影响几乎所有的细胞器，包括线粒体、溶酶体、内质网等(图1)。除了失去wtp53的癌症抑制活性之外，一些p53突变体（mutp53）还可以获得进一步促进癌症发展的新活性(GOF)，即wtp53和mutp53还可以调节肿瘤微环境(TME)，分别使其更具癌症抑制性或癌症支持性。

图1 野生型p53的肿瘤抑制作用和突变型p53的致癌作用

癌症中TP53突变的主要后果是肿瘤抑制功能的丧失，需要治疗性地重新激活该蛋白，而大多数癌症相关的小分子药物实际上是通过抑制过度表达的蛋白活性来发挥作用的。因此，基于p53来开发药物一直被认为是不可行的。但是随着技术的发展，近年来出现了几种有希望的基于p53的治疗方法，详细介绍如下。

小分子

对能够激活p53信号传导的小分子的研究始于几十年前，并在不断发展加强。研究表明，具有不同TP53状态的肿瘤需要采取不同的研发策略。对于TP53错义突变的肿瘤，小分子药物开发主要集中在恢复mutp53蛋白的野生型构象和活性的化合物上。相反，对于表达wtp53的癌症类型，主要的方法是鉴定使p53不受其负性调节因子抑制的小分子，其中效果最显著的是MDM2。

图2 用于癌症治疗的基于p53的小分子

癌症免疫疗法

基于p53的癌症免疫疗法，旨在增加免疫系统识别和清除发生TP53突变的癌细胞的能力。其有效性基于含有TP53错义突变的癌细胞中TP53过表达，并通过主要组织相容性复合体(MHCs)在其表面呈递更多的p53衍生肽。以细胞表面肽的数量和质量上的差异为基础开发抗体实现选择性靶向癌细胞（图3）。由T细胞受体模拟(TCRm)抗体，也称为TCR样抗体，识别细胞表面MHC上的肽，触发免疫反应。不仅如此，双特异性抗体是一种非常有前途的癌症免疫治疗方法，促进T细胞识别呈递突变肽的癌细胞，实现选择性靶向清除癌细胞。

图3 靶向癌细胞中p53的基于抗体的新策略

除此之外，癌细胞中的p53状态影响TME中的免疫效果(图4)。癌细胞中wtp53表达有利于免疫治疗，而wtp53缺失更有利于癌症发展。因此，可以考虑将恢复或增强癌细胞中p53活性的药物与免疫疗法联合用药，来增加治疗成功的可能性。

图4 p53可以通过调节肿瘤免疫微环境来影响免疫疗法

基因疗法

第一个被批准用于临床的基因疗法是重组人p53腺病毒（Gendicine），于2003年由中国食品药品监督管理局(CFDA)批准用于HNSCC。随着更新、更复杂的病毒载体的引入，p53基因治疗有望变得更有效、更广泛可行，有可能成为联合治疗方案的一部分。在最新的研究中，纳米颗粒也被探索作为p53基因治疗载体(图5)。因其有效时间长、免疫副作用少，纳米颗粒发展前景良好，目前正在开发p53 mRNA纳米颗粒。

图5 基于p53的基因疗法

尽管基于p53的癌症治疗正不断取得进展，应用于临床仍存在许多挑战。首先就是耐药性的问题。其次，基于p53的药物不太可能以单一疗法的形式进入临床，研究人员正在寻找有希望的相关药物组合。另一个问题是目前药物的体内试验主要在小鼠中进行，尽管小鼠是目前药物研发的模式生物，但小鼠和人类之间仍存在许多差异。最后，最大的挑战是我们对人类生物学以及给药后癌细胞内发生的复杂过程的不完全了解，缺乏足够的知识来可靠地预测脱靶效应和毒性。因此，目前迫切需要更深入的理解和更有效的测试模型。

教授介绍

Moshe Oren出生在波兰，1950年移民到以色列。他在特拉维夫大学获得了微生物学硕士学位，在魏茨曼研究所获得了博士学位。随后，他在普林斯顿大学与p53的共同发现者Arnold Levine进行了博士后合作。Oren于1981年回到魏茨曼学院，此后一直在那里工作。他曾担任欧洲癌症研究协会(EACR)主席，并且是莫罗斯综合癌症中心的创始主任。他是美国国家科学院、国家医学科学院和美国艺术与科学院的外籍成员，也是以色列科学与人文科学院和欧洲科学院的成员。作为癌症生物学领域的先驱，Oren博士因其在识别和理解肿瘤抑制基因TP53方面的开创性贡献而受到认可。他在克隆编码p53的基因方面的关键研究，揭示了p53作为肿瘤抑制因子的作用机制，以及在癌症中p53失活的后果。

参考文献

Hassin, O., Oren, M. Drugging p53 in cancer: one protein, many targets. Nat Rev Drug Discov (2022).