文献阅读 | Super Enhancer （2013, Cell)

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Whyte WA, Orlando DA, Hnisz D, et al. Master transcription factors and mediator establish super-enhancers at key cell identity genes. Cell. 2013;153(2):307-319. doi:10.1016/j.cell.2013.03.035

超级增强子的发现

Oct4, Sox2, Nanog (OSN) 都是胚胎干细胞（embryonic stem cells, ESC）中表达的重要转录因子（transcription factor, TF)，对胚胎干细胞干性的建立与维持重要意义。作者在ESC细胞中分别产生了这3种重要转录因子的ChIP-seq数据，并在全基因组范围内定义有转录因子富集结合的位点为ESC的增强子（共8794个位点）。

作者检测到的多数的增强子元件的长度在几百bp左右，这与之前人们对增强子的认识相一致。但是与此同时，作者还观察到有些区域密集地含有成串的增强子元件，形成大的enhancer domain， domain长度最高可达50 kb，

Figure 1A-B

转录因子结合到增强子上后，中介体复合物（Mediator complex）参与帮助其招募RNA聚合酶II（Pol II）到靶基因启动子上。考察所有增强子上的Med I
考察所有增强子上Mediator的结合强度，发现有少数（231个）enhancer domain上的Mediator结合水平极高，仅40%的Mediator结合信号都集中在这一小部分enhancer domain上，作者将这些enhancer domains命名为超级增强子（super enhancer, SE）。

Figure 1C

超级增强子的特征

作者提出，超级增强子具有2个特征：
（1）覆盖一段相当长的DNA区域（与一般增强子长度相比，大量一个量级）
（2）区域上Mediator结合水平远高于一般增强子（typical enhancer）

此外，与Mediator占位相类似地，对于一般增强子所具有的其他特征，如组蛋白修饰、染色质开放性等，在super-enhancer区域均具有更明显的效应。 作者共比较了18种转录因子、组蛋白修饰以及染色质开放性等特征，发现Klf4和Esrrb对typical enhancer和super enhancer有最好的区分能力，并且作者观察到Klf4与Esrrb的结合基序（motif）在超级增强子内有显著的富集。作者认为超级增强子区域内密集的结合基序导致了高密度的转录因子的结合，是导致超级增强子诸多特征形成的原因。

Figure 1G

超级增强子的功能

作者使用最近原则（proximity）为在ESC中识别得到的231个超强增强子分配了靶基因，这些基因又被作者称为超级增强子相关基因（super-enhancer-associated genes）。
作者发现，super-enhancer-associated genes 编码的主要是转录因子，并且覆盖了所有已知的参与控制ESC细胞特性（cell identity）的基因，与参与ESC干性建立与维持的调节因子显著相关，但是同管家基因之间没有相关性。
与一般增强子所调控的基因相比，超级增强子相关基因表达水平更高，因此作者认为超级增强子可能有更高的转录调控活性，并使用荧光素酶报告系统（luciferase reporter constructs）证实了这一推测。

继ESC细胞之后，作者又在多种细胞系中找到了超级增强子。这些细胞包括：B细胞祖细胞（progenitor B, Pro-B），小鼠骨骼肌细胞（Myotube），辅助T细胞（T helper, Th）、巨噬细胞（machrophage）。并且这些超级增强子多是细胞类型特异性的，其所控制的基因也多与细胞特异性的生物学功能相关。