2021-09-06

Nat Comm | 高胆固醇使癌细胞产生铁死亡抵抗促进癌症发展与转移

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收录于话题#前沿分子生物学机制

长期高胆固醇水平与患乳腺癌的风险增加有关，并且与大多数癌症的预后较差有关，但这种联系尚未完全被了解。杜克癌症研究所领导的团队对癌细胞和小鼠的研究现已确定了一种机制，该机制支持乳腺癌细胞如何利用胆固醇培养对压力的耐受性，使它们在从原始肿瘤部位迁移时不受伤害。研究结果表明，长期接触胆固醇代谢物27HC可以有效地选择细胞摄取和/或脂质生物合成增加的细胞，这些细胞表现出更大的转移能力。研究结果还表明，积累的脂质对细胞施加的代谢压力需要持续表达GPX4，这是一种铁死亡细胞死亡的负调节因子。

“大多数癌细胞在试图转移时死亡——这是一个压力很大的过程。”杜克大学医学院药理学、癌症生物学和医学系教授Donald P. McDonnell博士说，“少数没有死亡的人具有克服细胞压力引起的死亡机制的能力。我们发现胆固醇是促进这种能力不可或缺的一部分……解开这一途径突出了可能对治疗晚期疾病有用的新方法。目前正在开发的当代疗法可以抑制我们所描述的途径。”

McDonnell是研究人员在《Nature Communications》上发表的论文的资深作者和通讯作者，该论文的标题为“Dysregulated cholesterol homeostasis results in resistance to ferroptosis increasing tumorigenicity and metastasisin cancer”。

作者解释说，高胆固醇血症和血脂异常与许多癌症类型的风险增加相关，并且与现有疾病患者的不良预后相关。“肥胖、脂质体内平衡失调和代谢综合征的其他后遗症与乳腺癌风险增加和已确诊疾病患者的预后较差有关。”

特别是，他们指出，人们对确定胆固醇对乳腺癌发病机制的影响非常感兴趣，因为高胆固醇血症是一种可通过饮食和/或药物使用加以改变的危险因素。研究人员称，有大量证据表明，高胆固醇血症是绝经后妇女患乳腺癌的独立危险因素。但是，虽然评估使用他汀类药物（最常用的降低LDL胆固醇的药物）对绝经后妇女患乳腺癌风险的研究得出了模棱两可的结果，但作者指出，“更具说服力”的是，一些大型研究的结果对于在癌症诊断之前或之后服用他汀类药物的患者，在总体和无病生存率方面已证明具有显著益处。研究人员表示：“了解高胆固醇血症对疾病发病率和已确定疾病的不同影响，将有助于开发新的方法，以获得最大的治疗效益。”

McDonnell及其同事的最新研究报告建立在他们实验室早期研究的基础上，重点关注高胆固醇与雌激素阳性乳腺癌和妇科癌症之间的联系。这些研究发现，由雌激素引发的癌症得益于胆固醇衍生物，其作用类似于雌激素，刺激癌症生长。

“值得注意的是，我们和其他人已经确定27-羟基胆固醇（27HC），一种丰富的氧化甾醇和胆固醇的主要代谢物，作为一种真正的内源性SERM（选择性雌激素受体调节剂）发挥作用，支持内腔乳腺癌几种模型中ER阳性肿瘤的生长。”他们继续说，“因此，他汀类药物对患有ER阳性疾病的绝经后乳腺癌患者的生存率的某些益处似乎可归因于其减少27HC产生的能力。”

但是对于雌激素阴性乳腺癌出现了一个悖论。这些癌症并不依赖于雌激素，但高胆固醇仍然与更严重的疾病有关，这表明可能有不同的机制在起作用。“然而，鉴于27HC通常被认为是胆固醇合成和摄取的负调节因子……并且考虑到增殖细胞对胆固醇的需求，目前尚不清楚高胆固醇血症如何对癌细胞的生长和转移产生积极的整体影响。”

通过使用癌细胞系和小鼠模型进行的最新研究，杜克大学的研究人员现在发现，迁移的癌细胞在应激反应中吸收胆固醇。虽然大多数人会死，但在一个“不能杀死你的东西会让你变得更强大”的主题中，存活下来的细胞具有抵抗铁死亡的能力，这是一种细胞屈服于压力的自然过程。这些不受压力影响的癌细胞随后增殖并容易转移。该过程似乎不仅用于 ER 阴性乳腺癌细胞，还用于其他类型的肿瘤，包括黑色素瘤。并且确定的机制可以成为治疗的目标。

“在这项研究中，我们证明了癌细胞长期暴露于27HC，这可能是高胆固醇血症/血脂异常患者情况的模型，导致出现肿瘤发生和转移能力增强的细胞。”研究小组指出，“与脂质积累增加相关的代谢压力需要脂质过氧化物酶GPX4的表达，这是铁死亡细胞死亡的关键负调节因子。”

重要的是，研究表明对铁死亡的抵抗力是转移细胞的一个特征，并且证明敲除GPX4削弱了长期暴露于27HC的细胞在其他方面增强的致癌性和转移活性。

有趣的是，该团队的研究人员指出，GPX4和GPX4通路最近作为治疗靶点受到了相当大的关注，并且有几种GPX4抑制剂正在研发中。“……尽管它们的治疗指数是否足以用于癌症患者仍有待确定。”尽管如此，正如研究人员总结的那样，“重要的是，这些发现再次强调了为什么降低胆固醇——无论是使用药物还是通过饮食调整——是改善健康的好主意。”