HMM与维特比算法在基因组序列中的应用

前言

受启发于一篇文献Parent-independent genotyping for constructing an ultrahigh-density linkage map based on population sequencing
这里面有一段讲述了利用低覆盖度测序技术，对两个纯系个体M和Z的二倍体后代进行测序，这两个纯系亲本为MM和ZZ。由于低覆盖度的关系，那么杂合位点MZ只能测到一个等位基因，因此表现为MM或ZZ。因此你实际观察到的序列为m（MM）或（ZZ）【观测层的情况】，但是实际隐含层有MM，MZ和ZZ三种。目的是通过HMM算法，从观测层出发反推隐含层的状态

维特比算法

这里借用维基百科里面的例子：维特比

这是个病人看病的例子，其中隐含层状态有两个：1. Healthy；2. Fever
而实际观测到的观测层有三个结果：1. Dizzy；2. Cold；3. Normal
假设有一个病人连续三天看医生，医生发现第一天他感觉正常，第二天感觉冷，第三天感觉头晕。 于是医生产生了一个问题：怎样的健康状态序列最能够解释这些观察结果，这就需要维特比算法来解决实际问题了

图例：

假设说隐含层的状态转移矩阵为：

隐含层到观测层的发射矩阵为：

那么由观测层反推隐含层如下：

1. 红色箭头表示维特比算法的最优路径
2. 小括号内表示的是每个状态所对应的值，保留最大的那个值
3. 式子表示转移数值，最大的为最有路径

第一步，假设说这个病人的初始状态为健康和发热的概率分别为0.6和0.4，那么分别定义两条路径如下图所示：

由起始点开始，初始概率乘对应状态的转移概率，再乘对应状态的发射概率得到Day_1的值

第二步：

计算Day_2相应的值

第三步：

计算Day_3相应的值
因此的到隐含层的最佳路径（红色路径），即前两天的状态是Healthy，第三天状态是Fever

基因组上的应用

从这张文献图里面反应的也是同样的问题，隐含层有三个状态：MM，MZ和ZZ；观测层有两个：m和z，由于低覆盖测序在杂合位点MZ只能测到一个等位基因，因此只能观测到m（即MM基因型）或者z（即ZZ基因型），因此对于每个位点来说，相当是上一个例子的 Day，有100个位点，相当于做了100次随机游走。
即观察到是m和z，反推隐含层的状态是MM，MZ还是ZZ
起始状态向量MM：0.4975，ZZ：0.4975，MZ：0.005，分别对应各自的起始状态。
由于重组率为0.01，意味着某一状态向其他两个状态转移的概率为0.01，向自生转移的概率为0.98；隐含层与实际观测到碱基存在0.03的突变，那么由于观测到的是m和z，只可能测到m突变为z，或者观测到z突变成m。因此，MM中的m有0.97的概率是不突变的，即观测到m，有0.03的概率是突变为z；类似的，ZZ中的z有0.97的概率是不突变的，即观测到z，有0.03的概率是突变为m；而MZ由于只能测到其中一个杂合位点，若测到M则观测到m，若测到Z则观测到z，各为0.5的概率

那么左边为转移概率矩阵，右边为发射矩阵

R实现

在R里面可以调包实现，代码参考hmm_1.R：
为了简化模型，对于状态集合，MM用1来表示，ZZ用0来表示，MZ用2来表示；对于观测集合，m用m表示，z用z表示

library(HMM)
## 所有可能状态集合
state <- c("0","1","2")

## 所有可能观测集合
Symbols <- c("m","z")

## 初始概率分布
startprob <- c(0.4,0.2,0.4)

## 状态转移概率矩阵
transpro <- matrix(c(0.98, 0.01, 0.01, 0.01, 0.98, 0.01 ,0.01 ,0.01 ,0.98),nrow = 3)

## 观测概率分布
emisspr <- matrix(c(0.97,0.5,0.03,0.03,0.5,0.97),nrow = 3)

#建模
hmm <- initHMM(States = state,Symbols = Symbols,startProbs = startprob,transProbs = transpro,
               emissionProbs = emisspr)

## 得到的一个观测
ober <- c(sample(c(rep("m",5),rep("z",10))),
          sample(c(rep("z",25),rep("m",7))))
bw <- baumWelch(hmm,observation = ober)

viterbi(hmm,ober)

结果展示：

这样就把隐含的状态找出来了