Nat Rev ｜ 阿斯利康：如何提高靶向肿瘤相关髓系细胞治疗的成功率
原创 Valentina 图灵基因 2023-04-06 10:12 发表于江苏
撰文：Valentina
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亮点：
1.本文讨论了代表特定肿瘤类型（如胰腺癌、结直肠癌或乳腺癌）的肿瘤模型的发现，以了解髓系细胞驱动的耐药性如何补充其他肿瘤细胞和TME（肿瘤微环境）特征，从而影响治疗反应。
2. 本文讨论了我们可以从第一代髓细胞调节剂的工作中学习到什么，并强调了不同髓细胞亚型的上下文特定角色建模的最新进展，这最终可以为如何推动更成功的临床试验提供信息。
核心词汇：
M-MDSCs:单核细胞样的骨髓源性抑制细胞，MDSCs是病理激活的中性粒细胞和单核细胞，具有较强的免疫抑制活性,M-MDSCs与单核细胞更相似。
PMN-MDSCs：粒细胞样的骨髓源性抑制细胞，MDSCs是病理激活的中性粒细胞和单核细胞，具有较强的免疫抑制活性,PMN-MDSCs在表型和形态上与中性粒细胞相似。
近日，阿斯利康剑桥研发中心Simon T. Barry等人在Nature Reviews Cancer杂志上发表了名为Therapeutic targeting of tumour myeloid cells的研究文章。来源于单核细胞或中性粒细胞的肿瘤相关髓系细胞（称为“髓系衍生抑制细胞”）和肿瘤相关巨噬细胞的积累与不良结果和对化疗和免疫检查点抑制剂等治疗的耐药性有关。不幸的是，髓细胞调节剂的大规模临床试验几乎没有成功，到目前为止，只有少数不同的策略被用于临床靶向抑制性骨髓细胞。为了提高髓系细胞靶向治疗的成功率，必须针对髓系细胞是治疗抵抗主要驱动因素的肿瘤类型和患者亚群，并确定最有效的治疗方案和联合治疗伙伴。
肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）细胞之间的串扰在肿瘤进展中起着关键作用，并影响对治疗的反应。TME通常由癌相关纤维母细胞（CAF）、细胞基质成分（如胶原蛋白和纤维连接蛋白）、肿瘤血管和免疫细胞（包括淋巴细胞（T细胞和B细胞））以及一系列不同的髓细胞组成。
针对肿瘤髓细胞亚群的第一代药物的临床试验正在进行中。最广泛研究的髓系靶向药物是集落刺激因子1受体（CSF1R）、CC趋化因子受体2（CCR2）、CXC趋化因子2（CXCR2）和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的调节剂。本文讨论了与发展髓系疗法相关的挑战，特别是从第一代髓系抑制剂中可以学到什么，以改进我们测试新髓系细胞调节机制的试验方法。最后，本文还讨论了这些特征如何改进我们未来的临床试验方法。
一、靶向TAM（肿瘤相关巨噬细胞）或M-MDSCs（单核细胞样的骨髓源性抑制细胞）
在肿瘤中，TAM和M-MDSCs的数量或频率较高与许多肿瘤类型的不良预后和对化疗或免疫治疗的反应相关。这些细胞向组织的募集受单核细胞或巨噬细胞表达的特定受体如CSF1R和CCR2的调节。使用靶向CSF1R的受体阻断抗体和小分子抑制剂的早期临床前研究表明，在皮下小鼠同基因肿瘤模型中具有适度的抗肿瘤功效。关于巨噬细胞对肿瘤生长和对化疗或ICI反应的影响的进一步临床前和转化研究已经在不同的肿瘤类型中出现，包括结直肠癌、胰腺癌、恶性胶质瘤、乳腺癌等。
尽管迄今为止讨论的研究强调了在特定疾病环境中靶向TAM和M-MDSCs的潜在益处，但在正常巨噬细胞功能可能有助于疗效的治疗环境中，靶向这些细胞并不总是导致抗肿瘤活性。确定巨噬细胞在介导对给定治疗的反应中的积极和消极作用，对于帮助完善治疗方案至关重要。
CSF1R抑制后控制TAM或M-MDSC功能的机制已经出现，突出了TAM和M-MDSC的可塑性。在小鼠乳腺癌症脑转移模型中，长期持续使用BLZ945可诱导粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM–CSF）上调，进而通过STAT5将巨噬细胞重新编程驱动为耐药表型。可能需要针对一个以上控制TAM或M-MDSC功能的信号链机制来维持TAM或M-MDSC数量的长期减少；或者，可以通过间歇性治疗抑制剂来预防适应性耐药性，这些抑制剂可以减弱替代调节机制（例如，靶向CSF1R的机制）的上调。
（1）靶向CSF1R的临床试验
已经启动了30多个CSF1R抑制剂和小分子CCR2抑制剂的小分子抑制剂或阻断抗体的I/II期试验。尽管这些研究广泛表明CSF1R抑制剂减少了循环单核细胞数量，增加了CSF1R配体如CSF1的表达（抑制生长因子受体的常见反馈反应），并通过减少TAM的数量和增加肿瘤T细胞数量来改变TME，其方式与靶参与一致，在实体肿瘤中实现的TAM或M-MDSC调节的程度通常不足以提供强健的疗效。需要更多的机制生物标志物数据，以更定量的方式了解TME中治疗的影响，并确定临床耐受剂量是否提供足够的靶向参与。
与解释早期小分子CSF1R抑制剂开发结果相关的其他挑战包括培昔达替尼，该药物已作为单一疗法以及与免疫检查点阻断、放疗和化疗相结合进行了广泛测试。培昔达替尼在临床暴露时抑制多种不同的激酶，而不是选择性靶向CSF1R。由于慢性抑制CSF1R和FLT3可抑制持续反应所需的巨噬细胞或树突状细胞功能，因此，培昔达替尼的积极短期效应可能是短暂的。
（2） 靶向CCR2的临床试验
与CSF1R抑制相比，CCR2抑制的研究较少。抑制CCR2最有希望的临床数据是胰腺癌。小分子抑制剂PF‐04136309（也称为PF-6309）联合FOLFIRINOX（亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）化疗83对CCR2的抑制作用显示，与单独使用FOLFRIINOX相比，疗效有所提高，尽管这一增加没有统计学意义。有趣的是，CCR2+和CCR2-单核细胞衍生的巨噬细胞群体都已被鉴定，因此CCR2抑制剂可能因缺乏CCR2并受其他机制调节的TAM或M-MDSC的补偿而受到限制。支持这一点的是，对人类结直肠癌的髓系结构进行分析的工作已经确定了不同的巨噬细胞亚群，对少量肿瘤的分析表明，用抗CSF1R抗体治疗后残留的巨噬细胞保留了促肿瘤或免疫抑制特性。
二、靶向中性粒细胞或PMN-MDSCs（粒细胞样的骨髓源性抑制细胞）
（1）胰腺癌
在PDAC（胰腺导管腺癌）的KPC（小鼠）模型中，通过缺失Cxcr2或使用抑制剂如AZD5069靶向中性粒细胞和PMN MDSCs，可减少转移和基质密度。与巨噬细胞和M-MDSCs类似，中性粒细胞和PMN-MDSCs介导胰腺肿瘤小鼠模型和KPC模型中晚期肝转移的免疫治疗耐药性。
（2）结直肠癌和肝癌
在小鼠结直肠癌模型中，抗PD1抑制剂的耐药性由CXCR2依赖性PMN-MDSCs介导，CXCR2依存性髓细胞也促进结直肠癌向肝脏的转移。中性粒细胞和PMN-MDSC在肝脏TME中的重要性得到了加强，因为发现这些细胞在化学诱导和饮食诱导模型中都有助于肝细胞癌的进展，CXCR2抑制增强了小鼠原位和原位癌症模型对免疫检查点阻断的反应。
（3） 头颈癌和肺癌
在小鼠原位头颈部肿瘤中，中性粒细胞抑制了过继转移的自然杀伤（NK）细胞的功能，这一作用在使用抑制剂SX-682抑制CXCR1/2后被逆转。中性粒细胞或PMN-MDSCs也介导对肿瘤靶向治疗的抵抗；CXCR2依赖性髓系细胞驱动肺癌对含SH2蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）抑制剂的耐药性。
总之，减少特定疾病环境中肿瘤中性粒细胞或PMN MDSC的数量有可能影响对化疗、免疫治疗和靶向治疗的反应。现有数据表明，靶向CXCR2可能在增强T细胞功能和化疗反应方面具有更广泛的用途，在肝脏肿瘤的情况下可能特别有益。
（4）临床靶向中性粒细胞和PMN-MDSCs
CXCR2抑制剂或其配体是临床试验中针对中性粒细胞或PMN-MDSCs的最先进疗法。CXCR2靶向药物的成功临床应用存在一些潜在挑战。由于中性粒细胞在初级免疫防御中起着关键作用，因此减少外周中性粒细胞的数量被认为是一种令人担忧的毒性。与巨噬细胞一样，治疗效果所需的靶抑制程度和中性粒细胞或PMN-MDSC水平的降低尚不清楚，也不清楚是否需要持续抑制。剂量优化以实现高水平的靶向结合和中性粒细胞抑制，同时管理潜在的副作用，对于最大限度地提高临床效益至关重要。
最后，如前所述，对于TAM和M-MDSC调节疗法，中性粒细胞对宿主防御至关重要，并可通过增强其他免疫细胞（如NK细胞或T细胞）的募集，直接在抗肿瘤反应中发挥重要作用，甚至可能交叉呈递抗原。因此，还必须考虑到中性粒细胞的持续抑制可能会削弱长期的抗肿瘤控制，并且在某些早期疾病环境中，削弱中性粒细胞功能可能是有害的。
三、不同髓细胞的联合靶向
同时靶向粒细胞和单核髓细胞可提供临床益处。在KPC模型中，靶向CXCR2依赖性和CSF1R依赖性髓系细胞对肿瘤进展有不同影响。CSF1R抑制降低了鳞状细胞特征和原发性肿瘤生长，增加了CD8+T细胞的流入，而CXCR2抑制降低了肝转移，但需要免疫检查点抑制来增加T细胞的浸润和反应。这表明，尽管TAM/M-MDSCs和中性粒细胞/PMN-MSCs具有一些功能重叠，但它们在给定的肿瘤环境中以及在原发性与转移性疾病中影响不同的特征。
在人类中，全面的髓系细胞抑制可能无法耐受，不同肿瘤类型的相对髓系原文件也没有明确定义。需要深入了解治疗后仍存在的残余髓细胞的身份，以指导合理的组合方法。
髓细胞重编程
（1）靶向PI3Kγ
髓系细胞的分化和功能可以通过小分子抑制剂来控制，例如靶向PI3Kγ的抑制剂。在小鼠皮下植入成胶质细胞瘤的正位胶质母细胞瘤模型中，PI3K控制肿瘤修饰的小胶质细胞分化和功能，并用PI3Kγ抑制剂治疗，逆转了对替莫唑胺化疗的耐药性。PI3Kγ抑制剂可以靶向PI3Kβ以外的PI3K亚型，并根据其特异性提供不同的机制效应。
（2）靶向JAK-STAT
IL-6–JAK–STAT信号控制髓细胞分化和活化，中和IL-6可增强胰腺癌症模型中ICIs（免疫检查点抑制剂）的活性。然而，经临床测试的小分子JAK抑制剂在实体瘤中的活性有限。
（3）靶向C/EBPα
一种上调M-MDSCs和TAM中C/EBPα表达的小激活RNA，称为MTL-CEBPA，已被证明可以逆转这些细胞的抑制活性，并提高皮下同基因小鼠肿瘤模型ICI的效力，尽管尚未在反映特定肿瘤类型或疾病遗传片段的模型中探索治疗益处。MTL-CEBPA与ICI或大范围蛋白激酶抑制剂索拉非尼的联合治疗目前正在肝细胞癌中进行试验，这些试验的生物标志物研究对于将临床前发现与人类环境联系起来非常重要。
五、组织特异性髓细胞作用
不同的髓细胞负责在不同器官中建立转移灶。在小鼠模型中，中性粒细胞已被证明在建立肝转移和对化疗和ICIs的耐药性中起主导作用。CXCR2依赖性髓系细胞促进同基因乳腺和黑色素瘤肺接种模型中的肿瘤生长，髓系细胞特异性CXCR2消融或CXCR2抑制剂SX-682减少转移并增加残余肿瘤中的T细胞数量。
除了中性粒细胞的免疫抑制功能外，在抑制性中性粒细胞外陷阱中挤出的DNA可能有助于转移，可能通过肿瘤细胞上表达的受体酪氨酸激酶DDR1。巨噬细胞介导的转移可以通过重编程巨噬细胞来靶向；在肺转移性横纹肌肉瘤模型中，巨噬细胞基因工程需要组成性表达IL-12，激活T细胞和NK细胞，重新编程或减少TME中抑制性髓细胞的数量，减少转移，破坏纤维化和肿瘤细胞向肺的浸润。
六、分析肿瘤以供患者选择
深入了解不同人类癌症中特定髓细胞的功能对于帮助患者选择至关重要。使用细胞术和单细胞测序对130个胰腺肿瘤进行的综合多组学分析显示，与其他特征无关，富含髓系细胞而非T细胞的肿瘤预后更差，这表明髓系疗法可能有益于T细胞数量少且转移风险高的肿瘤。在人类和小鼠肺部肿瘤中，TAM似乎有助于肿瘤的进展或早期疾病的免疫逃避，可能是因为转移灶的建立。然而，随着肿瘤的进展，TAM仅限于肿瘤周边，单核细胞衍生的巨噬细胞聚集在已建立的TME中。因此，靶向减少TAM的数量可能会针对早期疾病，而减少招募的单核细胞衍生巨噬细胞或M-MDSC的数量可能在后期影响疾病。
临床研究中的大规模分析可以为治疗反应的修饰提供重要的见解。研究表明，中性粒细胞靶向或巨噬细胞靶向疗法可用于测试治疗耐药性假设的特定环境；例如，血清IL-8或外周髓细胞水平较高的癌症患者亚群，结合VEGF治疗或ICI治疗，可能显示对中性粒细胞调节或巨噬细胞调节药物治疗的反应有所改善。使用分析见解来告知临床发展对于提高成功至关重要。然而，描述表型不同的细胞可能会增加一层复杂性，这在某些情况下可能是无益的。了解哪些亚型在功能上是多样的，在肿瘤中执行类似功能的亚群是否受共同机制的调节，以及治疗干预是否能逆转抑制性髓系细胞群是至关重要的。
七、ICI耐药性：背景中的髓细胞
正如本综述中所讨论的，有大量证据表明，耗尽髓系细胞或改变其表型会降低免疫抑制并提高ICI的疗效。然而，髓细胞是更广泛的免疫抵抗景观的一部分。在TME中，T细胞、CAF、Treg细胞、免疫代谢和抑制性细胞因子（如TGFβ）的分布也介导对ICIs的抵抗。靶向CD39或CD73的临床前研究显示，CD8+T细胞增殖增强，肿瘤中Treg细胞数量减少，对ICIs的反应增强。CAF通过提供物理屏障和分泌免疫抑制细胞因子促进免疫逃逸。在一些研究中，大量的肿瘤内Treg细胞预测对ICIs的反应较差；然而，抗PD1检查点阻断也可能促进Treg细胞的存活和免疫抑制功能。
肿瘤的突变状态或蛋白质表达的变化可以赋予治疗抵抗力。例如，肿瘤抑制基因STK11或PTEN242243的缺失，CDKN2A/B突变或染色体带9p21的缺失都与ICIs和化疗的不良反应或耐药性有关。考虑人类肿瘤的遗传景观非常重要。寻求增强ICI或化疗反应的临床试验通常招募未选择的患者，但临床前模型是用特定的遗传肿瘤驱动因素开发的。这突出表明，如果不仔细考虑更广泛的情况，临床试验人群通常不代表进行临床前研究的背景。了解不同肿瘤的耐药情况，并构建以髓系细胞作为主要耐药机制的耐药特征的综合图像，将有助于开展更为集中的临床试验。
最后，尽管数据通常是在肿瘤队列水平上生成的，但很难理解耐药特征的复杂层次。对于许多肿瘤，可能需要靶向一个以上的特征以获得最大的益处，而即使靶向假定的耐药驱动因素，也可能无法增强某些肿瘤的反应。
作者总结道：髓系细胞在推动肿瘤进展和抵抗治疗方面发挥着关键作用。尽管缺乏强大的临床活性，但现在就断定靶向骨髓细胞没有治疗价值还为时过早。随着靶向CD47、整合素CD11b、LILRB家族成员和前列腺素EP2和EP4受体的新一代抑制剂的开发，我们必须改进我们的方法，以制定更集中的临床策略，甚至重新审视现有分子。然而，为了提高患者的成功率，重要的是我们在皮下同基因肿瘤模型之外发展临床前模型，并仔细考虑临床前到临床的概念转换，重点是可以在临床上采取的治疗的合理组合。
研发中心介绍
阿斯利康剑桥研发中心是全球领先的制药公司阿斯利康（AstraZeneca）在英国剑桥生物医学园区建立的研发中心。阿斯利康是一家全球性、以科学为主导的生物制药公司，专注于肿瘤学、罕见病和生物制药领域药物的发现、开发和商业化，涉及心血管、肾脏、代谢、呼吸和免疫等领域。而该研发中心在与剑桥大学、医学研究委员会和英国癌症研究中心等剑桥生命科学协会成员合作的基础上，有望成为领先的生物医学研发中心。
参考文献
Barry, S.T., Gabrilovich, D.I., Sansom, O.J.et al.Therapeutic targeting of tumour myeloid cells.Nat Rev Cancer(2023).