研究者：Derrick F. MacFabe 临床观察表明，肠道和饮食因素暂时恶化，在某些情况下，似乎可以改善一部分自闭症谱系障碍（ASD）患者的行为症状，但尚不清楚其原因。越来越多的证据表明，自闭症是免疫力，代谢和基因表达改变的系统性疾病家族。产前或围产期感染，住院或早期抗生素暴露可能会改变肠道菌群，已被认为是ASD的潜在危险因素。普通的环保剂可以将这些不同的发现联系起来吗？这篇综述概述了基础科学和临床证据，即饮食中存在的以及饮食碳水化合物发酵后由机会性肠道细菌产生的肠道短链脂肪酸（SCFA）可能是ASD的环境触发因素。值得注意的是丙酸梭状芽孢杆菌，类杆菌，脱硫弧菌），并且也是常见的食品防腐剂，可以产生可逆的行为，电子照相，神经炎，代谢和表观遗传变化当给予啮齿动物非常类似于那些在ASD中。这些SCFA的主要作用可能是通过柠檬酸循环和肉碱代谢引起的线粒体功能改变，或ASD相关基因的表观遗传调控，这可能是有用的临床生物标志物。它讨论了假说，ASD是由敏感亚群的肠道菌群的产前或出生后变化产生的，这可能对ASD的病因，诊断，预防和治疗产生重大影响。以食物为食，以药物为食 一切都与自然对立所有疾病都始于肠道-希波克拉底 先知说：胃是所有疾病的家（源）—哈迪斯（伊斯兰教） 耶稣从船上爬下来时，一个被邪灵吸引的人从墓地出来与他见面。这个人生活在墓穴中，即使有链子也无法再被束缚。每当他像往常一样被束缚在铁链和sha锁中时，他就会从手腕上snap开铁链并砸坏the锁。没有人足够强大来制服他。白天和黑夜，他在墓穴和山间徘徊，用尖锐的石头how叫并割伤自己…… 然后耶稣要求：“你叫什么名字？” 他回答说：“我叫军团，因为这个男人里面有很多人。” —新约圣马克福音。 自闭症谱系障碍（ASD）是发病率迅速上升的神经发育疾病家族。该病最初在20世纪中叶首次报道时，大约每10,000人中就有1人患病。目前，美国有68人中有1人患有自闭症，在韩国有30人中有1人患有自闭症。ASD在男性中更为普遍（4：1），包括行为症状，包括沟通和社交障碍，感觉异常，受限和重复性行为，通常带有自残行为（1）。在许多儿童和成人ASD，合并症包括严格的饮食，胃肠道症状和癫痫症（2，3）。最近的研究表明，ASD是不是主要的脑部疾病，但可能与免疫和代谢功能（广泛的系统异常，一个“全身”障碍4 - 8）。传闻还表明，这些发现可能与部分儿童明显正常发育后可能的消退有关（9）。在一些从不发达国家迁移到较发达的国家的人群中，这一点尤其明显，例如索马里侨民（10），最近在加拿大的纪录片（《自闭症之谜》，加拿大广播公司，Cogent Benger Productions， 2011）。这些不同的发现如何与ASD症状或发病机制相关尚不清楚。 显而易见的是，遗传，表观遗传和环境因素之间的复杂相互作用促进了ASD的发展和表达。已牵涉到涉及免疫调节，线粒体功能和神经回路形成的大量基因（11）。但是，迄今为止发现的已知遗传因素占ASD的10％至20％，单卵双胞胎之间的一致性比率还不到100％，这表明环境危险因素可能对潜在的遗传易感性产生重要作用（12），可能是通过改变的ASD-牵连的基因的表达或功能性途径（6，13）。我们已经提出了许多这样的环境因素可能出现，直接或间接地从小分子代谢物从微生物种群在肠道（6，7）（14）。肠短链脂肪酸–肠道菌群在健康和疾病中的代谢产物 有越来越多的证据表明，微生物的不同种群，栖息在人体消化道，称为肠道菌群（GM），在不同的宿主代谢和健康和疾病的免疫途径的调节发挥了重要作用（15，16） 。这种微生物生态系统的数量超过宿主细胞10比1和遗传物质100比1。它表现为功能性“器官”，打在肠脑通讯，免疫功能，代谢中起主要作用，甚至行为（6，7）（17 - 19）。肠溶短链脂肪酸（短链脂肪酸）是一类主要的信令从膳食碳水化合物，奇数链脂肪酸的细菌发酵产生的分子的，以及一些蛋白质（20，21）。其中最丰富的是乙酸（AA），丁酸（BA）和丙酸（PPA）（20）。这些SCFA通过结肠上皮细胞的表型改变直接影响宿主消化道，并充当主要能量底物。它们可以在凋亡细胞死亡中充当肿瘤抑制剂，并且最近被证明是肠道神经内分泌系统的调节剂。短链脂肪酸也参与抗炎过程两者的基因调控的体外和体内（22– 29）。 由于是在水相和脂质相中都可混溶的弱有机酸，大多数SCFA被肠道的单羧酸盐转运蛋白被动和主动吸收，也可吸收酮。那些未通过结肠细胞代谢（主要是BA）的代谢物通过门脉循环运输，并在到达全身循环之前在肝脏中代谢。传统上，肝清除被认为可减少SCFA对全身代谢和调节途径的全身作用。然而，远端结肠，其中大部分的GM驻留绕过门脉循环使全身访问（6，7）（20）。 除了通过结肠细菌发酵生产外，饮食中还可能存在SCFA。值得注意的是，PPA及其化学衍生物在农业和食品工业中的使用越来越多（20）。PPA天然存在于许多食物（例如瑞士奶酪）中。它是在小麦和乳制品的主要动物青贮饲料和食品防腐剂，无论是作为钠盐或钙盐（30，31）或通过加入高果糖玉米糖浆衬底以丙酸杆菌培养物被接种于食品制造。菊粉丙酸最近有人建议作为减肥剂（32，33），并且已知阿斯巴甜会增加啮齿动物肠道菌群中的PPA水平。硝酸丙酸是许多植物和真菌产生的PPA的衍生物，是稻米和甘蔗加工后的潜在污染物，有时还会在反刍动物发酵中产生。它是一种有效的线粒体毒素，能够引起神经毒性，它在啮齿动物中的给药是亨廷顿舞蹈病的可接受模型（34）。 越来越多的证据表明，SCFA（尤其是PPA和BA）对宿主生理的系统作用被低估了。这可能是由于以下原因造成的：1）它们在大表面积和相对不可及性（即小肠和大肠）的组织中产生，2）它们被单羧酸盐转运蛋白迅速吸收到结肠，3）它们在细胞内浓缩的能力，特别是在酸性状态下，和4）它们的快速代谢，所有这些使SCFA测量困难（6，20）。 SCFA对胃肠道生理有许多直接影响。已知它们可降低胃动力并增加收缩频率，大概是通过反射，这些反射涉及这些SCFA与末端回肠的直接接触（35）。另外，结肠平滑肌（PPA的和BA增加收缩36），扩张动脉结肠（37），激活肥大细胞（38），并从肠肠嗜铬细胞（增加血清素的释放39，40）。特定的游离脂肪酸G蛋白偶联受体（GPCR）最近位于整个肠神经和免疫（T reg）系统中，并为新型药物治疗剂提供了许多机会（29）。 大多数新兴文献都支持SCFA对体重控制，脂质分布和结肠健康的有益作用，这些作用似乎是剂量和组织特异性的（综述见6、20）。尽管SCFA对宿主的胃肠道活动有多种有益作用，但重要的是要注意，痤疮（41），牙龈发炎（42），肠易激综合症（43）和坏死性小肠结肠炎（41）报道了过量的PPA。44）。在神经代谢状态下丙酸血症也会升高（45）。在这种脂肪酸代谢的先天性错误中，可能会漏报（46），PPA和可能其他SCFA的积累与发育延迟，癫痫发作和锥体束外发现，酸中毒，高氨血症，氧化应激增加和线粒体功能障碍有关，通常伴有胃肠道症状（45）。此外，PPA和相关的SCFA对神经系统生理具有广泛的影响，包括特定游离脂肪酸GPCR的激活，神经递质的合成和释放，细胞内pH /钙门控，线粒体功能，脂质代谢，免疫功能，间隙连接门控和基因表达（6）。 SCFA在自闭症中的潜在联系 最近的证据表明，饮食，代谢，免疫，感染和胃肠道因素与自闭症之间存在潜在但未经证实的联系。尽管传统上已经在ASD中研究了主要与突触传递有关的可遗传因素（11），但事实是：1）迄今为止，已知遗传因素仅占病例的10％至20％，2）小于100％的一致性。相同的双胞胎，以及3）该病的患病率正在上升，共同表明环境因素对潜在的遗传敏感性具有重要作用（12）。特别是剖腹产，住院，早期感染以及相关的抗生素暴露（47），这些都是ASD的危险因素，可能会改变正在发展的GM（16）。）。已经显示出ASD儿童粪便中PPA的平均水平升高（48）。鉴于PPA是ASD相关的细菌（的键发酵产物梭状芽孢杆菌，类杆菌，脱硫弧菌）（49）和调制许多ASD有关的生化过程，我们已经提出了短链脂肪酸表示一组主机GM代谢物被振振有词链接到ASD并能诱发上消化道，脑，免疫和代谢功能和行为（广泛的影响6，7）。 此外到这一点，我们（14，50 - 55）及其他（56 - 59）已经表明，PPA的短期中枢神经系统脑室内（ICV）和外周施用（腹膜内，皮下或口服管饲法），并且在较小的在一定程度上，其他SCFA在啮齿动物的不同发育时期会诱发广泛的行为和大脑影响，与ASD患者的发现非常一致，甚至可以预测患者体内潜在的生物标志物。PPA啮齿动物模型中的脂质/线粒体/酰基肉碱特征与自闭症患者的发现一致 然后，我们希望确定在间歇性ICV输注PPA，相关的肠道代谢产物BA或PBS载体后，观察到与ASD行为改变相关的脑脂质是否有任何变化。与以前的研究一样，PPA和BA均显着增加（p运动活动（旅行的总距离和成见）中的<0.001。PPA和较低程度的BA输注降低了分离的磷脂物种中总单不饱和物，总omega-6脂肪酸，总磷脂酰乙醇胺缩醛磷脂的水平，omega-6：omega-3的比率并提高了总饱和物的水平。另外，PPA和BA注入后，总的酰基肉碱，总的长链（C12-24）酰基肉碱，总的短链（C2-9）酰基肉碱以及与游离肉碱结合的比例增加。 我们应用电喷雾电离质谱分析法来确定在ICV输注PPA后，大鼠中ASD样行为的诱导过程中，大脑和血液完整的磷脂种类是如何改变的。每天将动物输注8天，评估运动能力，并在诱发行为期间处死动物。PPA输注可增加运动能力。脂质分析显示治疗改变了21种大脑和30种血液磷脂分子种类。在脑鞘磷脂，二酰基单和多不饱和磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰乙醇胺，缩醛磷脂磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺分子种类的组成中观察到显着变化。“常见的感染，慢性抗生素和梭状芽孢杆菌定植会导致肉碱的崩溃，结肠炎，惊厥和强迫症” –各种原因导致的肉碱代谢受损可能是自闭症发病机理和消退的关键 值得注意的是，左旋肉碱代谢障碍在ASD和我们的PPA啮齿动物模型（一个共同的特点6，52）（74，76）。尽管尚不清楚ASD中相对肉碱缺乏的根本原因尚不清楚，但我们已经注意到，与ASD相关的胃肠道症状有多种神经发育状况，例如Reye综合征（77），丙戊酸毒性（78），丙酸血症（79）和线粒体疾病（73）常常共同表现出肉碱代谢的破坏。肉碱在脑生理和疾病中的作用未被重视（80），尤其是在出生后早期发育阶段的脑星形胶质细胞代谢和GABA能代谢中（81）。由于肉碱是由赖氨酸和蛋氨酸内源合成的，因此甲基化途径存在缺陷的人（ASD的常见发现）（82）会损害内源性肉碱的生产，包括6-N-三甲基赖氨酸双加氧酶中存在X链缺陷的人。 （TMLHE）酶是肉碱生物合成的第一步，是男性自闭症的危险因素（83）。因此，这些人将依赖肉碱的饮食来源，这在快速发展的时期至关重要，因此可能对许多损害肠道肉碱摄取的状况更为敏感。肉碱通过肠血，血脑屏障转运，并通过依赖于Na +的有机阳离子/肉碱转运蛋白2（OCNT 2）在肾脏中重新吸收（84）。肉碱运输缺陷与结肠炎有关（85），还导致血脑屏障损害，使非神经营养性甲型流感病毒进入中枢神经系统，引起新生儿脑病（86））。有趣的是，对于常规的儿科感染，长期服用普通抗生素（即β-内酰胺），除了引起有利于产生PPA的转基因物种外，还显示出直接抑制OCNT 2转运蛋白，包括肉碱跨肠血的转运。以及血脑屏障（84），因此可能引起相对的系统性肉碱缺乏。此外，以新戊酰酯形式给予的抗生素会损害肾小管肉碱的重吸收，可能导致尿液中肉碱的损失增加。左旋肉碱的代谢如此迅速的损害可能是在大脑和内脏的早期产后发育的关键时期显著，考虑到报道的一些ASD患者先行长期早期抗生素使用的发生率较高（87 - 90），再加上独特的肠溶PPA产生菌和肠吸收不良碳水化合物在倒退的ASD（3，87）（88）。我们建议这为自闭回归提供了潜在的解释（6，50）（ 74）。这也解释了肉碱治疗的潜在益处，并且还对一些患者临时行为改进下列万古霉素或甲硝唑治疗，其瞬时根除这些细菌，并降低生产PPA（ 87， 88）（ 90， 91）。此外，从饮食中去除精制碳水化合物（已被建议作为改善ASD行为波动和胃肠道症状的经验疗法）可能通过减少这些细菌产生PPA的底物发挥作用（ 14）。已知在大鼠中饲喂高碳水化合物饮食会增加SCFA水平并产生焦虑和攻击行为（ 92）。有趣的是，先兆子痫母亲的后代受到ASD影响的风险增加（93），其酰基肉碱的长短特征与ASD患者和PPA啮齿动物模型相似（94）。尽管总体关系尚未得到证实，但我们建议上述观察结果将某些ASD患者的肉碱水平降低与多种遗传和环境危险因素相联系，这些因素与消退，胃肠道症状，GM改变，脂质生物标志物，某些经验治疗相一致（95），以及通过PPA模型获得的实验结果。此外，口服肉碱及其衍生物乙酰-1-肉碱同时具有神经保护（80，96）（97）和护色性能（98）。我们认为使用这些化合物作为神经发育障碍治疗剂，包括ASD的被批准（14，52）（73，99）。此外，这些观察结果还将支持对“高危患者”进行反复的肉碱/酰基肉碱筛查。这些将包括明显发育延迟，癫痫发作和胃肠道功能障碍的婴儿，尤其是在存在母婴医院感染，早期住院（即新生儿重症监护病房）或长期使用抗生素的情况下（表1）。然而，有趣的是，现阶段重要的是要指出，尚不清楚这些复杂的相互作用在ASD中是致病性，补偿性还是混杂因素（100）。总结–微生物可以控制思想吗？未来发展方向 总之，可以看出，GM的SCFA代谢产物对包括脑功能和行为在内的宿主生理学具有显着影响（图4）。通过我们的转化动物模型，体外和临床研究，可以看出SCFA（尤其是PPA）具有独特的特性，尤其涉及神经可塑性，记忆获得，GPCR活化，肠道生理，组织屏障通透性，氧化应激，线粒体功能，肉碱代谢和表观遗传学，所有这些都与ASD有关。此外，遗传-环境相互作用有许多潜在的临床场景，这与ASD风险个体中SCFA的暴露增加或受损有关。 图4肠短链脂肪酸对宿主生理以及脑功能和行为的广泛生理影响。这些具有剂量，组织和时间特异性的效应可能是生理适应性的（免疫/细胞能量调节，觅食，学习和记忆，物种内部社会互动），但可能是病理性的，这些物质的产量增加，分解减少或早期暴露增加神经发育关键时期的细菌代谢产物。 显示全尺寸 重要的是要注意，除了报告粪便样本中PPA升高外（120），很少有研究系统地检查ASD中的PPA及其相关代谢产物。单羧酸盐转运蛋白的半衰期短，细胞内PPA迅速集中，TCA循环的新陈代谢，β-氧化和掺入脂质，再加上难以进入临床的解剖区域（肠，脑），使得SCFA测量存在问题，但可能。PPA对多种生物途径的许多作用与ASD患者的发现一致的证据很有趣，但很大程度上是相关的。新型翻译模型（动物模型，人工肠道复合微生物菌落）（121）以及纵向人类研究（100））是使这些生物标记物与自闭症消退或临床改善相关的必要条件。这些研究也可以预示着新的药理学治疗，如特殊的饮食，代谢augmenters（肉碱），G偶联受体的配体，脂肪酸，益生菌，或甚至GM修复（121，122）。但是，对于这些未来可能的治疗方法，必须保持谨慎乐观的态度，因为我们尚不知道其长期影响，或者实际上是这些GM和代谢组学变化中的哪一个是ASD的共同原因，起因或仅仅是共同创始人，或者实际上是任何其他情况（100）。 但是，考虑到PPA在食品工业和农业中的接受程度和使用量的增加，这确实值得进一步研究，并且要认识到该SCFA的潜在风险与收益。值得注意的是，PPA作为食品防腐剂或减肥剂的广泛使用以及阿斯巴甜摄入后其肠道产量的增加，可能预示着一定的警惕，尤其是在怀孕期间和产后早期。 在更广泛的背景下，我们推测，通过自然选择，转基因已经进化为利用其代谢产物来适应性调节宿主的生理和最终行为，从而促进生存6，（7）。这已被记录在行为神经生物学，与引发唾液传输和在哺乳动物咬行为（这样的例子如蚂蚁冬虫夏草真菌产生攀登行为，和博尔纳和狂犬病毒123，124）。鉴于此，在ASD患者中观察对象固定，限制进食碳水化合物，腹泻和粪便涂片的现象在理论上都可以促进生物体的生长和扩散，这很有趣。还值得注意的是，在生命周期的特定时期，较低剂量的SCFA对肠道生理和免疫功能的许多影响确实有利于宿主和最终细菌的存活。最后，重要的是要注意SCFA引发许多其他神经精神疾病常见的焦虑样，持久性，重复性，礼节性和反社会行为的能力，例如强迫症，焦虑症，注意力缺陷/多动症，情绪低落和情绪低落。饮食失调，创伤后应激障碍，肠易激综合症，6， 7）（ 125 - 127）。我们已经提出，这些神经精神病学病症中的至少一些可以部分代表SCFA代谢受损的潜在可预防或可治疗的代谢疾病。通过类推，人们可以回顾在糖尿病治疗方面取得的巨大进步，这是另一种显然不可治疗的代谢疾病，从历史上看，它对包括中枢神经系统在内的多种身体系统具有广泛的合并症作用。在此之后，对能量（葡萄糖）代谢，感染的加剧作用，饮食的作用以及可测量的代谢生物标记物（血糖仪）和诸如胰岛素和格列本脲（7）。在来自不同科学领域的专家的共同努力下，作者希望可以在ASD上取得类似的进步。总之，肠内SCFA似乎在宿主生理中起主要作用，并提供进一步的证据表明GM可以调节包括ASD在内的健康和疾病条件下的大脑功能和行为。
