一个好本子or一篇高分的paper都有一个必要条件：清晰而有逻辑的研究思路。凝炼研究思路算是科研党的必修课，今天小编以《Cell Reports》上的一篇paper给大家打个样，来看看“肠菌+免疫+癌症”研究的基本思路。
肠道菌群失调可能影响结直肠癌的发生发展。此项研究表明小鼠的肠道菌群紊乱可能通过诱导结肠中的CD8+ T细胞产生IFNγ，进而导致肿瘤微环境中的T细胞衰竭，使免疫监视功能受损并增加炎症/相关肿瘤易感性。
已知信息
除了存在特定的基因突变外，宿主免疫反应显著促进结直肠癌（CRC）的发生和发展。宿主免疫力有助于免疫监视和抗肿瘤活性，先前研究一致认为，效应CD8 T细胞密度和Th1基因标记越高的肿瘤预后越好。因此影响这些过程平衡的因素可能会影响CRC风险。
肠道微生物组被认为在调节宿主免疫力和对CRC发生的敏感性中发挥作用。例如，肠道菌群可以影响肠道黏膜固有层（LP）免疫细胞的频率，特别是调节性T细胞和T辅助17（Th17）细胞，可能会影响炎症反应和肿瘤易感性。这些免疫调节活性如何最终导致CRC易感性仍有待充分阐明。
与健康对照组相比，CRC患者表现出肠道微生物群改变，通常表现为Firmicutes减少和Bacteroidetes细菌增加。
Q：机制研究：肠道菌群失调如何影响肠道肿瘤的发生？
研究思路
让两种不同菌落的小鼠（WT1和WT2）接触致癌物或导致胃肠道炎症药物，WT1小鼠平均出现了5种肿瘤，而 WT2小鼠平均出现了15种肿瘤。
对来自W1和W2小鼠的粪便细菌进行测序，发现它们具有由不同类型细菌组成的独特微生物群落。
为了更好地了解是什么导致了WT1和WT2小鼠中观察到的差异，研究人员将WT1和WT2小鼠各自的肠道细菌移植到在无菌环境中繁殖的基因相同的小鼠中。同样，W2菌落移植小鼠表现更糟。
分析来自共同饲养和交叉寄养的WT1和WT2小鼠，对照WT1和WT2小鼠以及用WT1或WT2菌群移植的GF WT小鼠的粪便16S rRNA序列，结果表明不同肠道菌群直接促进了肿瘤的发展，研究人员得到了5个不同细菌家族的9个OTU，与低或高肿瘤数量显著相关。
为了进一步了解导致WT2小鼠增加炎症/肿瘤的具体原因，研究人员使用流式细胞仪分析了未经处理的WT1和WT2小鼠整个结肠的LP免疫细胞组成，发现WT2小鼠有更多的T细胞和CD8 T细胞。
Q：已有研究提示T细胞和CD8 T细胞通常在CRC患者中具有更好的预后。WT2小鼠的实际情况与已知研究不一致？
假设：是否可能这些细胞在某些细菌存在下会过度活化，然后耗尽，从而使它们杀伤肿瘤细胞的能力降低。
研究人员将WT2小鼠菌落移植到经过设计的缺乏CD8 T细胞的小鼠中，发现肿瘤的产生减少，从而证实T细胞在某些细菌存在下促进肿瘤生长的作用。
在癌症免疫治疗研究中，虽然肠菌在提高免疫治疗效果方面可能发挥作用。此项研究提示，肠菌可能是一把双刃剑，研究人员需要考虑T细胞衰竭。
在此项研究的基础上，研究团队将进一步研究微生物群落激活CD8 T细胞并促进其耗尽的机制。
首发公号：国家基因库大数据平台
参考文献
Amy I Y, Zhao L, Eaton K A, et al. Gut Microbiota Modulate CD8 T Cell Responses to Influence Colitis-Associated Tumorigenesis[J]. Cell Reports, 2020, 31(1): 107471.
引用
Michigan Medicine - University of Michigan. "Identical mice, different gut bacteria, different levels of cancer." ScienceDaily. ScienceDaily, 9 April 2020.
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