2021-10-21

Nat Med | 单细胞分析确定儿童血液病的体细胞遗传拯救

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单细胞DNA分析已经在儿童骨髓增生异常综合征（MDS）患者中发现了一场“克隆之战”，这些患者的细胞可能会自我纠正。由St. Jude Children's Research Hospital牵头的国际合作包括来自数十家机构的学者，通过European Working Group of MDS in Childhood，利用单细胞DNA分析来探索MDS患儿的体细胞遗传救援（SGR）现象。

这项研究发表在《Nature Medicine》上的一篇题为“Clinical evolution, genetic landscape and trajectories of clonal hematopoiesis in SAMD9/SAMD9L syndromes”的论文中。

SGR是一种罕见的自发事件，在该事件中，特定细胞发生体细胞突变，有时会抵消致病性种系突变的影响。Marcin Wlodarski医学博士和他的合作者研究了SGR在MDS儿童中的作用，MDS是一种骨髓无法产生足够健康血细胞的血癌。

与患有该疾病的成年人不同，如果儿童出生时在SAMD9和SAMD9L（SAMD9/9Lmut）中具有特定的种系突变，则他们可能容易患MDS。然而，这个漏洞的原因还不是很清楚。

在这项研究中，研究人员调查了一个临床注释的儿童MDS队列（n = 669），以定义“SAMD9/9L综合征的患病率、遗传背景、表型、治疗结果和克隆结构”。

一些发现包括，在连续诊断的MDS中，种系SAMD9/9Lmut占8%，并且与7%队列中存在的GATA2突变相互排斥。此外，在SAMD9/9Lmut病例中，难治性血细胞减少症是最普遍的MDS亚型（90%）；获得性单体7型占38%；体质异常者占57%；28%的患者存在免疫功能障碍。此外，临床结果与种系突变无关。

通过使用单细胞分析技术，利用Mission Bio的Tapestri平台，研究人员发现，三分之二的SAMD9/L突变儿童发生SGR事件，阻止突变基因表达，包括一些恢复正常血液发育的基因。重要的是，这些数据表明，携带种系SAMD9/9L突变的儿童患者无需进行侵入性骨髓移植，就有可能自我纠正。

“单细胞分析使识别患者体内同时发生的多个拯救性克隆成为可能，包括作为一种自然基因治疗形式的体细胞遗传事件，揭示了这些事件的全部遗传复杂性。”St. Jude儿童研究医院的博士后研究员Sushree Sahoo博士说，“通过单细胞分析，我们能够看到这些事件的完整遗传复杂性。事实证明，具有SAMD9和SAMD9L突变的MDS患者有一个克隆战场：导致良性或高危白血病改变的不同遗传事件正在争夺血液系统中的主导地位。如果临床医生在患者身上发现这些克隆，他们可能会选择推迟或延期进行骨髓移植，看看自然基因疗法是否会胜出。”