文章整理来源：李治中，科学网
一，乳腺癌
根据癌细胞表面表达的蛋白分子，乳腺癌可以简单分为雌激素受体（ER）阳性、HER2阳性、以及三阴性这样几种，当然也有ER和HER2同时都阳性的情况。
1.如果是ER阳性，患者在手术后就可以接受内分泌治疗，大大减少癌症的复发。
ER/PR激素受体阳性乳腺癌是最常见的一类，它占乳腺癌中大概60%~70%，而且也是发展最缓慢的一种亚型。对于它的治疗主要是手术+化疗+内分泌治疗。
因为这类乳腺癌的生长离不开雌激素，因此通过药物抑制体内雌激素活性，就能很好地抑制癌症生长。最常用的药物是抗雌激素（他莫昔芬）或芳香化酶抑制剂。其它治疗后即使检查不到肿瘤，维持性内分泌治疗也一般需要持续5到10年，以保证完全杀灭残余肿瘤细胞，这类病人的治愈率很高，同时是乳腺癌患者中的大多数，因此乳腺癌整体存活率比较高。
2.如果是HER2阳性，患者在术后可以接受化疗和HER2靶向治疗，即便是晚期的患者也可以进行HER2靶向治疗。
HER2阳性乳腺癌占大概20%。这种亚型的乳腺癌过量表达癌蛋白HER2。这类癌症比上一种生长更快，也更容易转移。
幸运的是，在过去10年有几个新型靶向药专门用于治疗HER2阳性乳腺癌，效果很不错。其中包括1998年上市的大名鼎鼎的第一代HER2靶向药曲妥珠单抗（赫赛汀），2012年上市的第二代靶向药帕妥珠单抗（Perjeta）等。目前对于这类病人的标准治疗就是手术+化疗+HER2靶向治疗。
3. 但是，如果癌细胞不表达ER和HER2，也不表达PR，那患者就属于三阴性，内分泌治疗和HER2靶向治疗都不能用，最新的CDK4/6抑制剂药物也不能用，除了手术，患者只有常规的化疗，效果就比较有限，生存率也就不容乐观。根据媒体的报道，姚贝娜、小林麻央都是三阴性乳腺癌，治疗效果确实不好。
那我们有什么更好的办法么？
由于其极度恶性和巨大的市场需求，对于三阴性乳腺癌的新药开发一直是药厂的重点，近年来总算有了一些进展。最大突破源自对三阴性肿瘤基因组的研究，大家发现年轻三阴性乳腺癌患者很多都有BRCA1或者BRCA2基因突变，这俩基因不是致癌基因，相反，他们是防癌基因，病人身上丢失了这种防癌蛋白，因而更容易得癌症。
BRCA1突变乳腺癌在年轻患者中特别多，而且容易早期转移，这些特征都符合姚的情况，因此我再大胆推测姚是BRCA1/2突变的三阴性乳腺癌，是乳腺癌中最危险的一类，运气真的非常不好。BRCA1突变可以遗传，因此如果家族中有多位女性年轻时（小于45岁）就得乳腺癌，应该要引起注意。著名影星安吉丽娜·朱莉就是因为家族中遗传BRCA1突变才在38岁事业顶峰时，主动切除了双乳和卵巢。对比这俩故事，不禁让我感叹不已。
在过去10年，药厂一直努力开发特异性药物来选择性杀死丢失了BRCA1/2基因的癌细胞，很多年以后，最终开发出了一类新的抗癌药物叫“PARP抑制剂”。在一个月前（2014年12月），FDA刚刚批准了第一个PARP抑制剂，阿斯利康的奥拉帕尼（Olaparib）上市，用于治疗BRAC1突变的卵巢癌，如果不出意外，很快也会被批准用于治疗BRAC1突变的乳腺癌，目前还有好几个类似的PARP抑制剂在晚期临床，效果也都差不多。可惜奥拉帕尼刚刚在美国上市，国内根本还没有，医生不可能使用。而且即便要用奥拉帕尼治疗，最好的治疗时间也应该是在她2011年手术后和化疗一起使用，而不是等到脑转移恶化以后。到了后期，奥拉帕尼也回天乏术。我们晚了至少3年。
二，HER2靶点药物
1.HER2靶点第一代药物：曲妥珠单抗（赫赛汀）
早在1987年，罗氏旗下基因泰克公司在研发出可以抑止HER2表达的4D5单克隆抗体（后被命名为赫赛汀）的同时，还发现了另一个名为2C4的单克隆抗体也可以抑止HER2表达（后被命名为帕捷特）。在此后十数年间，历经多次失败和不懈研究后，科学家终于发现赫赛汀与帕捷特有各自不同的作用机理，可以与HER2 基因不同区域结合，充分阻断HER2表达通路，此外还可以进一步增强患者自身免疫系统清
曲妥珠单抗（赫赛汀）1998年上市，对很多HER2阳性乳腺癌病人效果很不错，和其他靶向药物一样，一部分病人一段时间后会出现抗药性。经过研究，发现这些病人的癌细胞激活了另外一个通路——HER3。HER2和HER3蛋白属于一个家族，长得很像。平时癌细胞主要依赖HER2，来控制生长，但当HER2被抑制住的时候，一部分癌细胞就启动了平时不太用的HER3。
2.抑制HER2和HER3的第二代药物：Perjeta
帕妥珠单抗
由于赫赛汀对HER3没有作用，因此这些病人出现了耐药性。这就像一个人平时只吃米饭，不吃馒头，但没有米饭的时候，馒头也可以吃，也足够让他活下去。要彻底饿死癌细胞，就得同时抑制HER2和HER3。知道了这个机理，药厂又开发了针对“备胎”HER3的第二代靶向药物，这就是Perjeta。Perjeta主要有两种用法，一是用于治疗四期转移的HER2阳性乳腺癌，二是作为手术前使用的辅助治疗药物，用于三期以前的HER2阳性乳腺癌
3.来那替尼：neratinib maleate (Nerlynx)
美国生物技术公司Puma Biotechnology在2017年7月17日宣布称旗下强化辅助化疗新药来那替尼已经通过FDA批准上市。FDA批准了来那替尼用于早期、HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗，以进一步降低癌症复发的风险。来那替尼 （neratinib，Nerlynx）成为首个经FDA批准的“强化辅助治疗”用药，用于已完成标准曲妥珠单抗（赫赛汀,Herceptin）辅助治疗，疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者。根据neratinib的3期的临床试验结果显示，该药物具有很高的抗肿瘤活性，能延长性辅助治疗早期HER2阳性反应的乳腺癌患者，减少疾病复发。
4.ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®)
适用于HER2阳性转移性乳腺癌，既往曾接受曲妥珠单抗和一种紫衫烷类分开或联用患者的治疗。患者应有以下任一情况：既往接受对转移性癌症治疗，或完成辅助治疗期间或6个月内发生疾病复发。
5.吡咯替尼是恒瑞医药自主研发的1.1类新药，2018年8月15日目前状态为审批完成，待制证。这意味着，从2011年首次申请临床，到2012年中国临床I期研究正式启动，2015年中国临床II期研究启动，再到2017年获得优先评审，再到今天获批，吡咯替尼历经7年，即将迎来上市。
6.目前，除吡咯替尼外，已在国内上市的HER2+乳腺癌靶向药物的还有其他3款进口药，分别是罗氏的曲妥珠单抗(赫赛汀)，帕妥珠单抗以及诺华的拉帕替尼
在全球乳腺癌药物治疗领域内，罗氏的赫赛汀占据市场主导位置，不过，随着曲妥珠单抗和拉帕替尼在中国专利明年过期，不少国内药企已有生物类似物和仿制药部署。比如三生国健、嘉和生物、上海复宏汉霖等多家国内药企已经布局曲妥珠单抗，正大天晴、齐鲁药业、先声药业等则布局拉帕替尼仿制药。
7.2018年12月21日，罗氏乳腺癌创新靶向药帕捷特已获得中国国家药品监督管理局批准，联合赫赛汀和化疗，用于高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。帕捷特与赫赛汀双靶治疗方案，使具有高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的复发或死亡风险明显降低。目前，这种创新治疗方案已在中国及国际多个指南和专家共识中被推荐。
三，CD K4/6靶点药物
20年来，三代CDK抑制剂的研发过程并不顺利。第一代CDK抑制剂以flavopiridol为代表。因其对CDK家族各个蛋白激酶的选择性差，药物毒性较大，相关临床试验都因治疗窗口过窄而终止，未能上市。
二代CDK抑制剂以dinaciclib为代表，结构更新颖、活性更强、选择性更好，对CDK 1、2、5和9有更强的抑制作用，dinaciclib现已进入难治性慢性淋巴瘤的Ⅲ期临床研究阶段。Dinaciclib对实体瘤的疗效并不乐观，目前该药用于治疗晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验已经终止。
三代口服CDK抑制剂以Palbociclib为代表，对 CDK4/6 的选择性更强，通过抑制Rb蛋白磷酸化，使得CDK4/6-Rb通路受阻，从而诱导肿瘤细胞停滞于 G1 期。CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6）是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向 DNA 复制期（S期）转变，CDK4/6 抑制剂将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作
1.帕博西尼：palbociclib (Ibrance®)
2015年02月03日，美国FDA批准辉瑞公司的帕博西尼胶囊上市，与来曲唑联合用于雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的妇女晚期乳腺癌，是首个获批的细胞周期蛋白依赖激酶4和6（CDK4/6）抑制剂。
2.瑞博西尼：ribociclib (Kisqali®)
2017年03月13日由诺华（Novartis）研发的口服靶向抗癌药瑞博西尼（前称LEE011）获FDA批准，瑞博西尼与芳香酶抑制剂联用可作为一线用药治疗HR阳性/HER2阴性绝经后妇女晚期转移乳腺癌。瑞博西尼是继辉瑞Ibrance之后全球第二个上市的CDK4/6抑制剂。
3.玻玛西尼：abemaciclib (Verzenio)
2017年9月28日，礼来（Eli Lilly）公司的玻玛西尼上市，与氟维司群fulvestrant联用治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌成人患者。这些患者先前曾接受内分泌疗法，但病情出现进展。FDA也批准玻玛西尼单独使用，治疗接受过内分泌疗法与化疗，具有转移性疾病的HR + / HER2-乳腺癌患者。
4.除了此次获得批准的贝达药业，据小编了解，还有三家企业早前已获得临床批件，分别是恒瑞医药的SHR6390、四环医药/轩竹医药的吡罗西尼和益方生物的D-0316胶囊。
临床进展方面恒瑞医药目前处于领先地位，3月21日晚，恒瑞医药发布公告称将于近期开展SHR6390片的 II 期临床试验。查询专利发现，国内药企也纷纷围绕已上市的三大CDK4/6抑制剂药物进行结构改造。
四，PARP抑制剂
1.奥拉帕尼（olaparib）
适应症：转移性乳腺癌
早前用于治疗卵巢癌，先被FDA批准用于确诊或怀疑BRCA突变的患者；伴有人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的转移性乳腺癌患者；前期在新辅助治疗，辅助治疗或转移癌治疗方案中使用过化疗的转移性乳腺癌患者
2.PI3K/AKT/mTor通路抑制剂
依维莫司（Afinitor）（飞尼妥）
适应症：晚期乳腺癌
于2012年被FDA批准与依西美坦Exemestane联合治疗激素受体阳性，HER2基因阴性晚期乳腺癌患者。携带mTOR阳性以及激素受体阳性，HER2基因阴性的乳腺癌患者可以考虑依维莫司。
3.ER靶向药
1、他莫昔芬Nolvadex(Tamoxifen Tablets)（诺瓦得士）
适应症：晚期乳腺癌和卵巢癌
是一种雌二醇竞争性拮抗剂，能与乳腺细胞的雌激素受体结合，不刺激转录或作用微弱，适用于雌性激素受体ER阴性或者阳性的乳腺癌患者（早期和晚期），也适用于男性乳腺癌患者，同时还可以用来作为乳腺癌高危人群（如BRCA基因突变）的预防，另外，年龄较大、皮肤、淋巴结和软组织转移的乳腺癌患者也推荐使用。
2、托瑞米芬ToremifeneCitrateTablets（法乐通）
适应症：转移性乳腺癌
可以产生抗雌激素作用，治疗绝经期女性乳腺癌与雌激素依赖性肿瘤或未知肿瘤。
3、氟维司群FulvestrantInjection（芙仕得）
适应症：激素受体阳性转移性乳腺癌
一种选择性雌激素受体降解剂，可通过诱导雌激素受体降解而阻断雌激素受体功能。与palbociclib联用，治疗激素受体阳性，HER2基因阴性的晚期乳腺癌。注意：有肾衰竭或者怀孕的女性患者，请勿使用此药