PD-1 抗肿瘤免疫治疗的原则和方法
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通过阻断肿瘤细胞免疫信号传递途径的肿瘤免疫疗法已经应用于肿瘤的临床治疗。其中新的重要进展是PD-1抗体的临床应用，特别是针对晚期实体肿瘤的治疗已经取得了显著进展。PD-1疗法与以往的肿瘤免疫治疗不同，后者主要是以增强机体全身性免疫反应和生成原始肿瘤免疫功能为目标。PD-1治疗所针对的是在肿瘤局部调整免疫反应，纠正肿瘤诱导产生的免疫缺陷和修复肿瘤患者现有的免疫状态。目前PD-1疗法已经成为肿瘤免疫治疗的主角之一。
PD-1（也称为程控性死亡-1，Programmed death-1）是T细胞表达的一种细胞核查点（checkpoint）蛋白。PD-1通常作为一类“关闭的开关”，保持T细胞不去攻击体内的其他细胞。当PD-1接触/连接到体内某些正常细胞和癌细胞上的一种蛋白PD-L1(也称为程控性死亡配体-1，Programmed death ligand-1)，即PD-1与PD-L1相连接时，产生的信号告诉T细胞不要去攻击/杀伤其他细胞。一些癌细胞带有大量PD-L1，这就帮助它们逃避了T细胞的免疫攻击。
针对PD-1或PD-L1免疫核查点的抑制性单克隆抗体药物，能阻断PD-1与PD-L1结合后产生的抑制T细胞免疫反应的信号和效应，所产生的治疗作用显著增强了T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤作用。PD-1抗体在黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾癌，结肠和直肠癌等肿瘤的临床免疫治疗方面表现出了明显的效果，有些接受PD-1抗肿瘤治疗的患者能获得长期持久的疗效。
对于如何正确和更加有效的使用PD-1疗法，有的学者根据目前PD-1治疗的现有经验,概括提出了PD-1免疫治疗的三项基本原则： a).针对肿瘤局部部位的免疫调节； b）.去除肿瘤细胞诱导免疫缺陷的措施； c).修复癌症患者现有的肿瘤免疫状态。
a).PD-1治疗主要是在肿瘤局部发挥免疫调节效应。在肿瘤微环境中PD-L1的独特表达模式决定了PD-1阳性T效应细胞（Teff）受到抑制,以及PD-1疗法产生疗效的主要部位是在肿瘤组织局部。PD-L1在肿瘤组织中通常呈集聚性或局灶性表达，而不是弥散性表达，可能与直接接触的肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）释放II型干扰素（IFN-γ）有关。考虑到IFN-γ具有广泛诱导PD-L1表达的特性，一旦TILs细胞进入肿瘤组织并被诱导生成IFN-γ，肿瘤微环境中的肿瘤细胞，肿瘤间质细胞，或其它浸润性造血细胞都可能诱导表达PD-L1，最终导致免疫抑制和免疫逃逸发生。对PD-1治疗过程中的免疫反应分析显示，免疫细胞选择性扩增和功能增强通常发生在肿瘤局部，而血流中的免疫细胞活性增加与肿瘤消退没有明显相关性。基于上述背景，将来的免疫治疗可能更倾向于针对肿瘤局部的免疫调节，而不是全身系统性免疫系统的激活。
b).目前的实验证据显示肿瘤原位组织中PD-L1的表达多是由TILs细胞释放的IFN-γ诱导产生的。机体正常组织中PD-L1表达往往是宿主的一种保护性机制，使该组织免于T细胞引起的炎性反应造成过度的损伤。而对于肿瘤组织中诱导的PD-L1表达来说，可以看作是宿主免疫反应对肿瘤生长的“误判或误解（Misunderstanding）”，这一问题起始于肿瘤的生长，随后有宿主的炎性反应机制参与，造成了肿瘤免疫的缺陷。因此，PD-1治疗的目标也需要针对那些业已发现和将被发现的肿瘤免疫反应的特定缺陷,进而提高PD-1治疗的疗效。
除了诱导PD-L1异常表达之外，目前已经确定的导致肿瘤相关免疫缺陷的因素还包括IL-10、TGF-β等免疫抑制性细胞因子增高；调节性T细胞（Tregs）异常扩增；髓源性抑制细胞（MDSC）的增殖和累积；以及某些肿瘤代谢产物的增加等。改善和纠正这些肿瘤局部存在的免疫缺陷因素都有可能改善PD-1和整体抗肿瘤免疫治疗的疗效。为达到这一目的，大量深入细致的工作仍有待于完成，特别是需要审慎评估这些免疫缺陷的现象，确实主要发生和存在于肿瘤部位，而不发生或不主要发生在正常组织内。以确保抗PD治疗的特异性，避免对正常组织造成损伤，使得PD-1治疗能发挥更为集中、高效和精确的抗肿瘤免疫反应。
c).在肿瘤发生和进展过程中，可以认为患者体内的免疫系统始终在与肿瘤对抗。晚期癌症的病情进展往往说明患者机体现存的抗肿瘤免疫反应已经衰竭或严重不足。目前PD-1免疫治疗在患者中产生的抗肿瘤疗效，表明机体受损的抗肿瘤免疫反应具有不同程度的可修复性。因此针对患者体内现有的肿瘤免疫的修复也是PD-1疗法和其他免疫治疗的重要原则和方向。
已有的证据显示肿瘤组织中有TILs等免疫细胞的浸润，肿瘤中有CD8+ T细胞以及Th1细胞基因指纹（Gene signatures）的存在，在肠癌和肺癌等一些肿瘤中多伴有较好的预后，而Tregs, MDSCs, Th2 细胞和Th17 的存在往往预后不佳。尽管肿瘤中免疫细胞浸润可以认为是肿瘤细胞具有免疫原性的重要指标。但是，对于肿瘤浸润免疫细胞的种类，数量，来源和生物学特征的认知仍有待于进一步的研究和确认。
临床上多数患者的肿瘤并没有明显的炎性细胞浸润，表明这些肿瘤患者在募集炎性免疫细胞方面存在根本性的缺陷。因此，认识和了解何种原因造成了吸引和聚集炎性免疫细胞的缺陷，对修复患者现有的免疫状态十分重要。
理论上而言，肿瘤部位缺少免疫细胞浸润，PD-1治疗很难产生疗效。结合其他能促进和招募免疫细胞进入肿瘤部位的临床治疗方法，有可能进一步提高PD-1的疗效。现有提高PD-1疗效的考量包括：1).PD-1疗法结合继承性免疫治疗，在使用PD-1治疗同时，输入体外扩增的免疫效应细胞；2). PD-1疗法结合局部放射治疗.局部放疗是诱导炎症反应的有效方法，可能有助于改变患者肿瘤中缺乏免疫细胞浸润的根本缺陷和修复现有的免疫状态。对于肿瘤部位有显著免疫细胞浸润的患者，局部放疗则应该尽量避免或非常谨慎，以免对患者现有的肿瘤免疫状态造成损害；3).PD-1结合化疗或靶向治疗的联合疗法，采用这些联合治疗的原则也是能够有助于修复和加强患者现有的抗肿瘤免疫状态，而不会损害原有的抗肿瘤免疫反应。