[山居笔记] 一剂猛药

癌症的免疫治疗（Cancer Immunotherapy）是今年生物制药领域的热点之一，本文就此项技术及目前研发项目进行简要综述。

癌症的免疫治疗目前有两个热点，即 Chimeric Antigen Receptor （CAR）技术以及 T-Cell Receptor （TCR）技术。National Cancer Institute （NCI）是此种技术的主要开发者和持有者。两种技术都以改造T细胞为目标，其主要方法为：

1. 从病人的外周血中分离足够T细胞

2. 在T细胞中转染插入特定细胞表面受体的基因序列（以及其他必要的序列），体外诱导培养使T细胞表面表达相应受体

3. 将T细胞回输至病人体内

4. 经改造的T细胞带有表面受体，可识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，继而引导改造的T细胞直接攻击肿瘤细胞，激活T细胞介导的免疫反应，起到消灭肿瘤细胞的作用

关于 CAR 和 TCR 的不同之处在于，CAR 是针对肿瘤细胞的表面标志，比如 CD19；而 TCR 是针对 MHC 呈递到细胞表面的抗原，其可选靶点更为复杂而多样 （如下图所示）。

此项技术实则为单抗药物的升级版；CAR/TCR 与单抗所装载的靶点识别序列是相同的，其类似于用不同的火箭发射同一种卫星，只是CAR/TCR 更直接、威力更大。目前美国所有的 CAR/TCR 项目皆在临床早期或临床前期；在 NCI 采用 CAR-T.CD19 针对弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-Cell Lymphoma，DLBCL）以及原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma，PMBCL）的早期试验中，确取得了良好的治疗效果 （如下图所示）。

此项技术的核心大致在于：

1. 肿瘤靶点的开发：此与单抗的靶点开发一致，对于 CAR-T，目前可用的靶点包括 CD19、CD20、GD2、CEA、PSMA、CD171、FR、IL-13R-alpha-2、HER2/neu 等。肿瘤特异性靶点的发现与开发是包括单抗开发在内的靶向治疗的瓶颈；CAR-T/TCR-T 也同样面临这一问题；这也是促使业界合作开发的主要驱动因素之一；

2. 肿瘤靶点识别以及T细胞激活序列的设计：主要包括受体基因DNA序列的设计、共刺激区域（co-stimulatory endodomains）的选择以及DNA序列的设计。对于 CAR-T，目前已有约三代（如下图）；此与识别激活效率及细胞毒性有关；

3. 基因转染的方法、效率及毒性：目前多用逆转录病毒载体转染（retroviral vectors），极少数采用 lentiviral 载体（Bluebird Bio 在lentiviral 转染领域拥有专利）；

4. CAR/TCR-T 的安全性及副作用控制：目前研究表明，CAR-T 的治疗仍具有较大的副作用，主要表现为细胞因子释放综合症（Cytokine Release Syndrome）；业界对于 CAR/TCR-T 在体内的异常激活表示顾虑，如何使 CAR/TCR-T 适当激活，以及及时灭活并从体内清除也是目前的开发重点之一。

此外关于 CAR/TCR-T 的标准化 GMP 生产、细胞浓度与治疗效果的关联等亦尚待深入论证。但能否对副作用进行有效的减低或控制，可能为其产业化大规模应用的关键问题之一。