目前肿瘤免疫疗法的中国战局问题：
1.积极开发肿瘤免疫疗法新免疫检查点。
PD-1已上市药物取得了成效；
PD-L1已上市药物单品和联合治疗遇到很多挫折。
CATL4？LAG3（陈列平提出）？TIM3？OX40？CD70？新的检查的接连遭遇挫折，不及预期。
在美国PD-1单方市场格局中：肺癌是PD-1抑制剂单方使用的最大市场，默克Keytruda领先百时美施贵宝，这基本是PD-1抑制剂单方使用的市场格局。其它公司产品想挑战这个格局除非有意外的疗效否则难度很大。没有赶上PD-1大潮的企业只有采用狐假虎威的策略，开发能和PD-1抑制剂联用的新产品。
在中国PD-1单方市场格局中：2018.6百时美施贵宝Opdivo+2018.7默克Keytruda+2018.12.17君实生物的特瑞普利单抗+2018.12.27信达生物的Tyvyt （信迪利单抗）+百济神州IBI308+恒瑞医药SH102.面对已上市和在研拥挤的竞品，剩下的只有产品+销售双优的综合实力的比拼，而通过药物联用、拓展适应症，是暂时领先的君实生物在产品优势上必须下的功夫。默沙东全球研发总裁罗杰告知：2019年是默沙东突破性的一年。因为K药在中国首次获批是在黑色素瘤治疗方面，但在中国市场环境中黑色素瘤并不是一个普遍的癌种。因而默沙东期待可以在中国更广、更重要、更具破坏性的疾病领域获批新药，尤其是在肺癌领域。
国内厂家仅恒瑞、百济和信达布局肺癌的一线治疗并处于领先位置，其中恒瑞医药的亚型覆盖和用药方案最多，部分亚型上具有差异化竞争优势；而后发企业在相同适应症上将面临更大的临床开发难度。
A，在肺癌中疗效：相见《170亿肺癌市场：恒瑞、信达对战默克、BMS 竞争格局如何？》分析
默沙东的Keytruda临床数据：单一化疗组ORR为38.4%（95%CI:32.7-44.4%）、中位DOR为4.8个月（范围：1.3+至15.8+个月），Keytruda与化疗联合治疗组为57.9%（95%CI:51.9-63.8%）、中位DOR为7.7个月。默克的Pembrolizumab仍然是沿用原有的开发策略，将会是国内企业在该领域最大的竞争者晚期NSCLC二线治疗领域聚焦PD-L1阳性、无EGFR/ALK突变的患者，类似FDA批准的Keynote010。在一线领域，国内共有两项Pembrolizumab三期在研，分别是针对PD-L1阳性的单药方案和针对鳞癌的联合SoC方案；但是却没有覆盖PD-L1阴性的非鳞癌患者。Pembrolizumab是目前在晚期NSCLC领域的bestinindication的PD-(L)1单抗抑制剂，2018年9月12日CDE已经受理其晚期NSCLC一线治疗上市申请，将会成为该领域国内企业的最大竞争对手。
Opdivo治疗组的患者有效率（ORR）是26%，中位无进展生存期（PFS）是4.2个月，中位总生存期（OS）是14.4个月；化疗组患者分别为33%，5.9个月和13.2个月，两组数据并无太大差别。在小细胞肺癌领域，FDA已有条件批准Nivolumab用于晚期小细胞肺癌二线治疗；国内，Nivolumab开展了一项二线治疗即checkmate311，2018年10月14日，BMS公告该研究未达到主要终点OS，Nivolumab将无缘国内晚期小细胞肺癌二线治疗。此外，BMS还在拓展广泛期小细胞肺癌化疗后的巩固治疗，预计在2019-2020年获批。
百济神州替雷利珠单抗在临床试验中均显示了良好的疗效和安全性，且与化疗联合在非小细胞肺癌、肺鳞癌的试验中的有效率非常让人振奋，分别达到了80%和66%。
信达生物：该研究共有20例患者入组，其中17例为疗效可评估患者，客观缓解率（ORR）达到64.7%，疾病控制率（DCR）达到100.0%。
恒瑞医药：恒瑞医药的卡瑞利珠单抗稳健+创新方案进度领先，一线组织学类型全覆盖，联合阿帕替尼二线ORR超过40%晚期NSCLC二线治疗领域，恒瑞医药开展了两项II期临床，分别是卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗单药方案。
小细胞肺癌领域仅恒瑞医药和百济神州有布局，各开展了一项II期临床(二线治疗)，恒瑞医药选择的是联合阿帕替尼方案，具有一定创新性；百济神州选择的是联合含铂双药(顺铂/卡铂+依托泊苷)，类似IMpower133的IO+SoC方案。
2.加大布以局肿瘤免疫疗法为基石的联合疗法。
“PD-1抑制剂的下一个主要竞争领域将是复方组合去征服那80%现在对单方无应答的病人。这类组合几乎没有边界，未来十年这将是制药工业的一个工作重点。今天的AACR年会有人预测PD-1抑制剂会成为未来癌症治疗的核心，治疗模式将是PD-1抑制剂+你的新产品。和刚刚讲过的CAR-T不同，PD-1抑制剂现在看来在实体瘤也有相当的疗效。一些我们以前除了化疗毫无办法的肿瘤如胰腺癌、间皮瘤、三阴性乳腺癌现在终于有了一线希望。在学术界、媒体、政府部门喊了无数次不久就能征服癌症之后，终于有一次要实现了，至少对部分癌症。
” 默沙东的Keytruda/百时美施贵宝的Opdivo的PD-1联合疗法积极推进。而百时美施贵宝的Opdivo/辉瑞和德国默克的Bavencio/阿斯利康生产的Imfinzi的PD-L1联合疗法失败。根据目前整个行业在IO药物的开发水平难以相信默沙东有什么灵丹妙药能在临床前区分不同组合的临床表现，主要原因我看还是在知识空白过大的领域做出了更纪律性的选择，以筛选代替了预测。这种尝试与所有疗法组合的机会主义策略在技术比较成熟的领域是业余选手的打法，但在未知很多的IO领域却可能是最实用的战术。这种大撒网模式对早期投入很重要，这是很多人当年看好新基遍地开花的原因。但新基连续犯了几个错误，令这个策略失去一个露脸机会。“
”自从PD-1药物在末线肺癌显示疗效后，所有主要竞争者都知道四期肺癌一线是最主要市场。进入这个人群有多种方式，但是PD-1药物竞争十分激烈、每个企业基本只有一次试错机会。这如同古时候武状元考试，看真功夫。后来的数据表明PD-1药物作为单方只在PD-L1高表达患者有效，组合疗法的最佳伙伴是原来不被看好的化疗，这两个重要发现都是来自默沙东高水平的执行。虽然KN042说K药在所有PD-L1>1%患者都有效，但这是因为PD-L1>50%患者应答太好了、被PD-L1低表达患者稀释后依然有效。而当年被一致看好的IO/IO组合几乎全军覆没，不仅CTLA4、后来的IDO也在三期临床完败。新机理IO组合最近也陆续公布一些早期数据，但现在尚未出现一个明显的PD-1理想伴侣。
IO药物先驱、最先在美国上市CTLA4抗体Yervoy和日本上市PD-1药物Opdivo的施贵宝在二线all-comer显示疗效后在一线单方选择了PD-L1>5%人群，结果CM026失败、当天400亿美元市值换手。复方也与AZN相同选择了CTLA4抗体（Yervoy）、但只在使用试验开始后引入的分组方法（TMB）后才显示PFS优势。罗氏复方选择了自己独家拥有的贝伐单抗，也显示了复方疗效、但作为标准疗法贝伐单抗不如化疗适用人群大。今天Mystic的失败更加确立了默沙东在这个PD-1药物最大市场的霸主地位。辉瑞、再生元的PD-1药物几乎没有机会到肺癌市场来分杯羹。
AZN是一家具有光荣历史的研发型企业，曾经上市了第一个质子泵抑制剂奥美拉唑和第一个EGFR抑制剂吉非替尼，但是最近20年AZN表现不尽人意。虽然所有企业都做me-too药物但AZN可能是从me-too药物获益最大的企业之一，耐信和可定在疗效类似的同类仿制药大量进入市场后仍然高价卖到专利结束。这利润虽然来的容易但可能在一定程度上降低了AZN研发的训练水平，除了PARP抑制剂Olaparib外AZN最近没有重要的首创药物上市。Brilinta和Tagrisso虽然商业上比较成功但技术上只是对确证靶点的二次开发。Imfinzi是第五个上市的PD-1药物，如果没有三期肺癌的神来之笔外这个产品几乎没有什么市场竞争力。AZN作为老牌制药企业要生存还得到首创药物的大风大浪中去闯荡，耐信的成功不会再有了、Mystic的失败可能与领先PD-1药物快速进入各国市场挽救了部分化疗组病人有关。高强度训练虽然痛苦但是保证比赛水平的最可靠手段，默沙东在一线肺癌竞争中全速奔跑仍弹无虚发对制药业界是个启示。
” 百时美施贵宝Opdivo在PD-1竞争中一度领先，但因为肺癌的失利现在处于被动位置。但一线组合疗法疗效可能最后决定胜负，所以各路诸侯都全力寻找合作伙伴。O药与Nektar合作的IL2复方疗法虽然早期临床主要在肾癌、恶黑显示较好应答，但现在已经进入多个其它实体瘤三期临床。已经被业界放弃希望的IDO与O药组合三期临床也仍在进行中。施贵宝最近刚刚宣布以740亿收购新基，如果董事会通过会进一步扩大组合空间。单方、all-comer活性是组合疗法成功的重要基础，所以今天的结果对施贵宝来说是还是很重要的。“
2018年7月25日，默沙东PD-1单抗Keytruda（帕博利珠单抗）的中国上市申请（JXSS1800002）正式获得国家药品监督管理局批准，成为继百时美施贵宝Opdivo之后第2个正式在中国上市的PD-1/PD-L1单抗类药物
肾癌：默沙东K药+辉瑞激酶抑制剂Inlyta（通用名axitinib）＞施贵宝和德国默克的类似组合＞Exelixis的MET/VEGF双抑制剂Cabometyx＞辉瑞的小分子生物靶向药索坦（苹果酸舒尼替尼胶囊）＞化疗
乳腺癌：ER/PR阳性患者：内分泌治疗+化疗；
HER2阳性患者：MacroGenics的改良赫赛汀、HER2抗体margetuximab靶向药＞罗氏的另一个HER2药物、HER2/HER3二聚抑制剂Perjeta帕托珠单抗＞罗氏自己的赫赛汀ADC药物Kadcyla＞1998年曲妥珠单抗（赫赛汀）
三阴性患者：奥拉帕尼＞化疗
3.激烈加大了跟随药物和生物类似药等研发。
4.激烈加大了制药企业的合并和合作并购等活动。
施贵宝在检查点抑制剂领域一度领先，但在PD-1晚期肺癌一线之争中被默沙东完败，虽然与同样开发检查点抑制剂的辉瑞、阿斯列康比不算差，但显然不如默沙东。 BMS收购新基制药，合并后的新公司将成为罗氏后的第二大肿瘤药厂、绝对是重量级选手了。
总结：
2018年是IO回顾理性的一年，多个新机理IO药物进入临床、早期数据强差人意。细胞疗法还是在CD19、BCMA这两亩六分地做各种花样动作，实体瘤应答率很低。2019年业界会更加理性审查IO作为一个主要方向是否治疗窗口确实优于靶向疗法。PD-1越来越像一个极端个例，IO与靶向疗法的联姻双特异抗体可能是一个理想的甜蜜点。如果实体瘤双特异抗体也毒性太大，那么资本会从IO向其它方向转移。肿瘤微环境免疫以外的机理会逐渐进入大家视线，表观遗传机理可能会受到更多关注。过去几年上市的几大类抗癌新药如PD-1、PARP、CDK4/6药物耐药人群和耐药机理逐渐明晰，开发后续药物因为评价系统更为完善是抗癌领域的低悬果实。综合《精品深度|PD-1战国时代谁能胜出？》兴证医药--孙媛媛/徐佳熹以及以上分析
终极结论：
十年内：中国诊疗保健在生物制药，生物制药在恶性肿瘤，抗肿瘤生物制药在肿瘤免疫疗法，肿瘤免疫疗法在PD-1基石药物，PD-1竞争在肺癌，在肺癌治疗中PD-1获胜的关键在于非小细胞癌；在非小细胞癌PD-1中最关键是一线治疗竞争，在非小细胞癌PD-1中中国存在默沙东K药、恒瑞医药、百济神州；在非小细胞癌PD-1最后竞争在于疗效、是否进医保、产能质量、销售团队，在默沙东K药、恒瑞医药、百济神州三者中间准确说在于疗效和销售、产能。
根据程绍辉《生物大分子药——长长的坡，湿湿的雪》：对于单抗产品来说,最后比拼的肯定是质量和产量两方面，在这两方面得分均优秀或者良好的企业一定会占据更大的市场份额。百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨接受第一财经记者等媒体专访时则认为PD-1今后几个月或几年的竞争，主要问题在于产能，而不是价格。“因为PD-1是大分子，是抗体，生产过程挺复杂的。而病人需求又大，所以我觉得后面产能会成为行业的问题，另外一个就是质量问题
在产能上，如今一次性工艺在国内可谓颇受欢迎，抗体新药企业、CMO对于速度更快、灵活性更高的一次性工艺更是青睐有加。药明康德安装14条2000L一次性生物反应器生产线，百济神州、金盟生物（信立泰子公司）、康方生物分别安装GE FlexFactory灵活工厂生产线，喜康生物则直接采用的GE的模块工厂，连基建都不需要了。其他在部分环节应用一次性工艺的抗体药物企业更是不胜枚举。除了CDMO的布局之外，国内企业像复宏汉霖、信达生物等生物制药企业皆有采用一次性反应器的生产的候选药物。《抗体药物与一次性生产工艺 》、《专访 | 默克卫政熹：全球一半生物药将产自中国》。
百济神州将成为中国抗肿瘤生物制药中继恒瑞医药的第二大企业，这是我研究得出的结论。
以上均来自美中药源的作者路人丙的相关文章整理所得。
。