总括：1521-1620年间，是明朝历史上极为重要的时期，在近百年时间里经历了三位皇帝，明王朝在历史的轨迹上继续发展，各种社会矛盾也进一步激化。长时间的稳定带来的是政治上的僵化与腐败。明之衰，始于正德。至嘉庆时进一步加剧。隆庆和万历初期，因贤臣执政，厉行革新，政治上一时颇有起色，国力也有所加强，这段时间是大明帝国最为繁荣的时期，然而一片繁荣的背后，巨大的危机已经孕育。张居正死后，因神宗长期怠荒朝政，朝政不举，国事遂日不可为。
1521年明世宗即位 正德16年（1521）年3月武宗病逝，是因为他没有子嗣，便选取了明武宗的堂弟朱厚熜。明世宗即位初期，任用杨廷和为首辅,锐意改革，罢黜各地镇守宦，颇多善政，但不久他就调起大礼议之争，朝中正直之人为之一空。从此他宠信佞臣，迷信方术，任用奸相严嵩达20年之久，国政日坏，后因服用方士进献的丹药的而死，在位45年。
1536年整饬茶马法 明代以茶易马，已有定制，但长期因循，弊端丛生。诸如私茶盛行，商茶不通，番马不市等。世宗朱厚熜采纳御史建议，加以整饬。嘉靖十五年（1536）六月，诏令整饬茶马法。规定：敕洮河等三茶马司，贮茶不得超过两年所需，且限以易马定额。同时，多开商茶，通行内地，官榷其半以备军饷，严禁在河州、兰州、阶州、岷州等地贩卖，洮州、岷州、河州由边备道督察，临洮、兰州由陇右道分巡，西宁由兵备检核，选官防守，若私茶出境或关隘，失察的以罢黜论，以至处死。于是，少数民族人可按时到指定地点易马，贸易秩序大为改观。
1536年皇史宬建成 嘉靖十三年（1534）七月，世宗曾谕阁臣：祖宗御容、《宝训》、《实录》应有尊崇之所。同时令阁臣集儒士重新誉录《宝训》和《实录》，作石柜珍藏。于是选择南内之地建神御阁，由吏部尚书兼兵部尚书汪鋐督理。嘉靖十五年（1536）七月，神御阁建成，改名皇史宬。皇史宬内外用砖石团砌，面积达2000余平方米。其中摆放石柜，藏《宝训》、《实录》。重新誉录的《宝训》、《实录》，书帙大小，依《通鉴纲目》，每目1册，厚薄适匀。每朝为1柜。而祖宗御容，另行修饰景神殿珍藏。
1541年俺答汗开始犯边 从嘉靖二十年（1541）开始，蒙古鞑靼部首领俺答汗屡次入侵明边境，给边疆地区人民生命财产的安全造成了极大的威胁。嘉靖二十年（1541）九月，俺答汗偕兄长吉囊率鞑靼兵入侵山西，在大同、太原等处肆意劫掠人畜财产。翌年闰五月，俺答汗愿意明朝修复关系，主动派使节石天爵到大同要求明政府通贡互市 ，保证“永不相犯”。大同巡抚龙大有为了请功获奖，诱捕石天爵，并磔杀于市，传首九边，而且还悬赏“擒杀”俺答汗。俺答汗闻讯大怒，在同年夏六月纠合青台吉、咒剌哈、哈剌汉以及大同叛将高怀智等各率兵数万，经朔州，破雁关，分掠沁州、汾州等地。至七月，俺答汗率部共劫掠10卫、38州县，屠杀边民约20万人，焚毁军民房舍8万多间，踏损稻田几十万顷，杀死明军副总兵张世忠等多人。自此，终世宗一代俺答汗一直为祸北边，成为明朝一个心腹大患。
1544年严嵩升任首辅 严嵩（1480～1567），明代江西分宜人，字惟中，号介溪，弘治进士。嘉靖二十一年（1542）任武英殿大学士，入阁参预机务，兼礼部尚书。他一味献媚明世宗，窃权夺利，诛杀异已。严嵩擅长撰写一些焚化祭天的“青词”，因而受到皇帝的宠幸。他勾结道士陶仲文进谗言，排挤首辅夏言。因恨翟銮资历在其上，他于嘉靖二十三年（1544）八月暗令言官弹劾翟銮父子在考进士时作弊，至翟銮被削职为民。九月，严嵩升任首辅，大权独揽，被称为“青词宰相”。他年过花甲，整天在西苑值庐，未曾一归洗沐，明世宗称赞其勤奋，更加信任他。严嵩以儿子严世番和义子赵文华为爪牙，拉拢锦衣卫都指挥陆炳，操纵朝政十余年，权倾朝野，为所欲为，弄得政治极为黑暗，边防松弛不堪。
1550庚戌之变 嘉靖二十九年（1550）七月，鞑靼部俺答汗聚众10余万，大举南犯大同。宣大总兵咸宁侯仇鸾惊慌失措，以重金贿赂俺答汗，乞求俺答汗转攻他处。八月，俺答汗移兵东去，向蓟州进发，以数千骑兵进攻古北口边墙。另派一支精干骑兵从间道溃墙而入，绕出明军之后。明军腹背受敌，全线崩溃，俺答汗旋即统大军直趋通州，分兵剽掠昌平，进犯天寿山诸皇陵。京师宣布戒严。在俺答汗兵临城下的紧急时刻，世宗诏令诸镇将帅统兵勤王，委命仇鸾为“平虏大将军”，节制各路勤王兵马。兵部尚书丁汝夔问首辅严嵩退敌之计。严嵩害怕出战失利，戒令诸将不要轻举妄动。仇鸾到东直门观望，任由敌军在城外自由焚掠8天。九月，俺答汗兵剽掠大量金银财物、牲口和人口后由白羊口（今北京延庆西南）从容出塞。仇鸾奉命追击但被击败，最后杀死80多个平民，割了他们的首级冒充杀敌报功。由于这一年是庚戌年，史称“庚戌之变”，充分暴露了严嵩当权误国和明政府的腐败无能。
1552年 倭患日烈 明代倭患自洪武二年开始。当时日本处于南北朝分裂时期，在内战中失败的武士以及一部分浪人和商人得到西南部一些封建诸侯和大寺院主的资助，经常驾驭海盗船只到中国沿海武装掠夺骚扰，史称“倭寇”。明初国力强盛，重视海防设置，倭寇未能酿成大患。嘉庆年间，政治腐败，边防松弛，加以东南沿海工商业发展，一些富商和海盗商人如王直，徐海等与倭寇勾结劫掠，致使倭患愈演愈烈，祸殃沿海，危及漕运。及至嘉靖二十八年（1549）年浙江巡抚朱纨因抗倭反遭诬陷革职，倭寇之患日烈。从嘉靖三十一年（1552）起，倭寇连年掠劫东南沿海，生灵涂炭。明政府腐败无能，军备不修，对倭患束手无策。
1555张经大败倭寇反致死 嘉靖三十四年（1555）五月，总督张经、副总兵俞大猷大败倭寇于王江泾（嘉兴北）。嘉靖三十三年（1554）五月，明世宗采纳给事中王国桢等人请设总督大臣的建议，任命南京兵部尚书张经兼右副都御史，总督南直隶、浙江、山东、福建、两广军务，专事剿倭。嘉靖三十四年（1555）五月盘踞柘林（今上海市奉贤县南）的倭寇会合新倭4000多人突然进犯嘉兴府。张经调遣的兵将齐集，遂派参将卢镗督领士兵水陆夹击。倭寇败走王江泾。在王江泾，倭寇受到俞大猷、彭翼南和彭荩臣各部的前后夹击，被斩1980多人，焚溺而死无数，残部逃归柘林坚守不出。张经、俞大猷令明军火烧柘林，倭寇仓惶驾船逃遁。王江泾大捷是明军搞倭寇战争以来最大的一次胜利，被称为“自有倭患来，此为战功第一”。王江泾大捷后，张经反被严嵩、赵文华和浙江巡按御史胡宗宪陷害入狱致死，俞大猷也被借故逮捕入狱。嘉靖时期的政治之黑暗可见一斑。
1562年严嵩被贬 嘉靖四十一年（1562）五月，内阁首辅严嵩被勒令辞官，其子严世蕃被捕入狱。严氏父子当权之后，一味献媚世宗，恃宠专权，排斥异已，残害忠良 。同时卖官受贿，遍引私人，致使四方官员争相行贿，且贪得无厌 。特别是在执政后期，由于侵吞军饷，使战备松弛，东南倭祸和北方边患更为严重，而赋役日增，灾害频繁，天人怨恨。自嘉靖三十七年(1558）之后，世宗对严嵩更为不满，而对大学士徐阶更为信任。方士蓝道行与严嵩有矛盾，利用扶乩的机会，以仙人说法指严嵩父子是奸臣，明世宗遂有意罢免严嵩。御史邹应龙得知明世宗意图，在徐阶授意下，于嘉靖四十一年（1562）五月十九日上疏弹劾严嵩父子索取贿银，卖官鬻爵，广置田宅，请斩严世蕃，罢免严嵩。明世宗遂以严嵩放纵严世蕃有负国恩，令其辞官还乡，并下严世蕃及家奴严年于狱中。嘉靖四十四年（1565）三月严世蕃被处。严嵩被罢黜为民，寄食墓舍，死于隆庆元年（1567）。
1564年荡平倭寇 嘉靖四十一年（1562）十一月，流寇 海卫（今莆田县平海），四出骚扰，成为福建大患。朝廷命俞大猷、戚继光为剿倭总兵官和副总兵官，会同广东总兵刘显剿倭。嘉靖四十二年（1563）四月，俞大猷、刘显合歼驻守在福清的倭寇。同时，戚继光率戚家军由浙江进入福建，与俞、刘并分三路攻平海卫。戚家军由中路首先攻入，刘、俞左右夹击，杀敌2200余人，收复兴化。戚继光因此升为都督同知，代俞大猷任总兵官，俞大猷则被两广总督兼巡抚荐位广东总兵官，负责剿倭。嘉靖四十三年（1564）二月，戚继光再次在仙游、同安、漳浦等地大败倭寇，斩获无数，余寇逃至海上。福建倭患渐次平定。同年六月，俞大猷在惠州海丰，斩杀倭寇1200余人，取得“海丰大捷”，迫降勾结倭寇 。十二月，广东勾结倭寇得盗首邱万里被擒。自此，倭寇受重创而去，侵扰浙闽粤等沿海一带20余年的倭寇之患渐告平息。
1565年葡萄牙人请求入贡 嘉靖四十四年（1565）四月十七日，占据广东壕镜（即澳门）的葡萄牙人哑喏喇归氏，向明政府请求通贡入市。早在嘉靖三十二年（1553），佛郎机（葡萄牙人）商船以避风为由，请求借濠镜地暴晒水渍贡物，得到海道副使汪柏的许可，在壕镜搭起棚逢数十间。次年，佛郎机冒用他国名义请求通市，汪柏受贿应允。从此，佛郎机商船“照例抽分”，而佛郎机人也开始建造砖瓦石屋。至嘉靖四十三年（1564），壕镜的佛郎机人已过万。嘉靖四十四年， 喇归氏 ，请求通贡入市。