在马尔克斯的笔下，孤独具有深切的悲剧意味，它成为了人们不可抗拒的命运本身，卡夫卡式的异己的孤独感被群体的普遍孤独所代替，成为集体不可逆转的命运。究竟布恩迪亚家族世代相传的孤独从何而来，他们为什么要承受孤独的宿命，在小说中可以发现很清晰的三点原因。
一、逃不出的循环怪圈
《百年孤独》所展示的是一个建立在过去、现在和将来重复循环的象征框架中的迷宫般的现代神话。时间的轮回重复，使小说隐含了无数大大小小的循环怪圈，所有的人和事都镶嵌在这些怪圈之中，因此小说成了一个魔幻世界。
整部小说讲述了马贡多从衰落到兴盛再从兴盛到衰落的历史，一百多年的历程最后回到原地，这是一个大的循环怪圈。
布恩地亚家族的第一代因为害怕生出猪尾儿怪胎而不肯同居，直到后来普鲁邓希奥无辜被杀，布恩迪亚家族无奈迁徙。在乌尔苏拉心里生出长了猪尾巴孩子的恐惧却像是所罗门的斧子一刻不停地悬在她的心头。经过六代人的繁衍生息到了第七代果然生下一个长着猪尾巴的男孩，完成了一个让人感到恐慌的种族与血统的循环怪圈。
小说中人物的姓名与秉性也是循环的，隐含着时间的轮回与重复。
在《百年孤独》中，布恩迪亚家族的男性始终是阿尔卡蒂奥与奥雷里亚诺的重复或相加，布恩迪亚家族中的女性始终也是乌尔苏拉，蕾梅黛丝，阿玛兰妲的循环。小说中出现过5个阿尔卡蒂奥，21个奥雷里亚诺，3个蕾梅黛丝，2个阿玛兰妲。
所有叫阿尔卡蒂奥的都继承祖先的强壮继而发展为鲁莽，且敏于行动。他们大都易冲动、精力旺盛，传承着布恩地亚家族的血脉。所有叫做奥雷里亚诺的都生性敏感、安静而忧郁，继承了先辈多思的特点，往往孤僻、冷静、理智，具有独到的气魄和能力。所有叫乌尔苏拉的都充满活力，勤劳实际，性格坚毅勇敢，拥有一种天生的领导能力和决策能力，维系着整个家族的发展。所有叫蕾梅黛丝的都美丽非凡，纯洁无瑕，不可玷污。
每一个人都处于这些过去，现在和将来的重复之中，各自的行为互成对照，互成循环，构成了一系列大大小小的循环怪圈。他们所做的那些完全是为了打发时间的劳作既是排遣孤独的方法也是孤独铸就的结果，并延续为这个家族世相传的一大特征，形成孤独的循环与轮回。
二、资本主义工业文明与经济的侵略
小说的第一页关于马贡多有这样的描述，“那时的马贡多是一个二十户人家的村落，泥巴和芦苇盖成的屋子沿河岸排开，湍急的河水清澈见底，河床里的卵石洁白光滑，宛如史前巨蛋。世界新生伊始，许多事物还没有名字，提到的时候需用手指指点点。”那时候的马贡多没有人类的痕迹，天然的环境未受到任何破坏。
成群的吉普赛人的到来象征着十六世纪西方殖民者的涌入。火车驶进马贡多，人们并不知道那是什么，一个女人甚至这样形容，“朝这边来了，一个吓人的东西，就像是一间厨房拖着一个镇子”。电灯泡、电影、留声机等神奇发明搞得马贡多人眼花缭乱。“他们彻夜观看发出惨白光芒的电灯泡，电力是由奥雷里亚诺·特里斯特第二次坐火车带来的发动机提供的，机器发出无休无止的嗡嗡声他们过了很长时间才习惯。”
在铁路铺好之后，外国人和外国资本大量涌进马贡多，对马贡多前所未有的经济侵略开始了。美国香蕉公司在马贡多投资设厂，马贡多在一段时间之内变成了香蕉的种植园。
在资本主义工业文明的入侵下以及资本主义势力的冲击下，马贡多人丢失了掌握自己命运的能力。
侵略者的收获颇丰与对香蕉园种植工人恶劣生活的盘剥形成很大的反差。
工人们没有合适的住所，不管患什么样的疾病，一律在诊所前排成单行，护士依次在病人舌头上放一颗蓝色药丸了事。工人对于这种压榨产生了不满情绪，爆发了集体大罢工。军队极其残忍地围攻了手无寸铁的工人，三千多人罹难了，运送尸体的火车竟有二百节车厢。只有阿尔卡蒂奥第二幸免于难，死里逃生。
但可悲的是没有人相信他说的话，都以为他发了疯。
在大罢工和香蕉公司撤离后，马贡多彻底衰败了。资本主义工业文明的入侵带给马贡多的只是昙花一现的虚假繁荣，更多的是混乱还有濒临灭亡的灾难，最为可怕的结果是这种侵入将马贡多置于一种孤独的艰难境地，步履维艰，进退维谷。
马贡多是马尔克斯塑造的一座废墟世界，寄寓了作者对于自己故乡阿拉卡塔卡的怀念。这个词源于非洲班图语系，后来衍生意义是香蕉。拉丁美洲的人将香蕉比喻为魔鬼的食物。后来随着时间的推移，这个词的最终意思变为一种赌博游戏。
通过马贡多词义的变化，我们可以看到西方资本主义国家的工业文明和经济侵略一步一步地加深，马贡多一步又一步地沦陷。
马贡多的状态也正是阿拉卡塔卡的状态。最初宁静祥和的桃花源变成了混乱喧嚣的存在，其中的人尽管闭塞愚蠢却逐渐被西方工业文明吞噬。对于作者马尔克斯而言，他一方面认为现代的工业文明和科学进步使人离弃了自然，导致了人性和自我的沦丧，另一方面又对农村的田园氛围变得孤独，隔绝，蒙昧无知而感到痛心。所以，他只能赋予马贡多逃离不了的百年孤独的命运。
三、宗教殖民主义的戕害
1942年，哥伦布到达了美洲开始了西方殖民者对美洲的殖民扩张。
到了十七世纪中叶，整个美洲已为西欧殖民者侵占。西方殖民者在征服美洲的过程中对印第安人进行了疯狂的掠夺，奴役以及屠杀。例如，安的列斯岛原有印第安人三百万，最后只剩下两百人。还有大批的印第安人在金矿，银矿以及大种植园中被奴役致死。“据统计，1521—1544年间，西班牙每年从美洲运回黄金2900公斤，白银30700公斤。1545—1560年间，每年增至黄金5500公斤，白银246000公斤。”
侵略者们一手拿着武器一手拿着十字架，用钢铁和精神武器来驯服殖民地的人民，开始了对拉丁美洲长达几百年的控制。
小说从侧面反映了天主教在拉丁美洲如瘟疫般蔓延的情形，集中体现在尼康诺·莱茵纳神父，弗尔南达，和第五代何塞·阿尔卡蒂奥身上。其中，神父是天主教的引进者，弗尔南达是天主教的贯彻者，第五代何塞·阿尔卡蒂奥则是宗教殖民主义与拉丁美洲本土文化的混合产物。
尼康诺·莱茵纳神父并不是土生土长的马贡多人，他是摩斯科特先生为女儿蕾梅黛丝与奥雷里亚诺上校的婚礼从邻镇请来的。他不认同马贡多人的生活方式，认为马贡多人的安居乐业是一种罪恶，他希望通过自己的努力能够让人们虔诚的向上帝祷告，让人们认识到自己的罪恶，对着上帝忠诚的赎罪。他用罪恶，宽恕，拯救等影响了马贡多人对宗教的认识，教导淳朴的马贡多人对天主俯首帖耳，一为顺从，宣扬人生是一场洗涤罪过的过程。
上帝披上了天主的外衣，宗教成为殖民者的思想武器，神父的出现是天主教进驻马贡多的标志。
从身份上来说，弗尔南达是一个山地人，属于马贡多以外的世界，而正是她的到来天主教的习俗才在布恩迪亚家族中逐渐地渗透。她是个与现实生活格格不入的女人，是一名标准的基督徒，从十二岁起就在修道院长大。从很小的时候一直梦想着自己是传奇国度的女王，从记事起，就在有家族徽章的溺盆中大小便。尽管她每餐饭不过是一杯掺水的巧克力外加一块甜面包，她的父亲为了筹集嫁妆不得不将自家的房产抵押出去，她对自己的尊贵身份确信不疑。
她用画满了紫色叉子的日历对待自己的丈夫，行房时穿的特殊的睡衣，让奥雷里亚诺第二以为自己娶回家的是个修女。对待布恩迪亚家族的其他人，则试图用各种新规定来培养家人的宗教虔诚。
在乌尔苏拉去世后，整个家族在她的操控下成很快地陷入倦怠和没落的泥潭。可以说，天主教进入拉丁美洲的过程中，弗尔南达是身体力行的贯彻者，在她的身上体现着宗教殖民主义的虚伪和欺骗本质。
何塞·阿尔卡蒂奥是费尔南达和奥雷里亚诺第二的儿子，是一个奇特的混合者，在他的身上既体现着天主教的影响也有马贡多本土文化的痕迹。他被狂热的宗教徒母亲送到罗马神学院学习，但到罗马不久，他就离开了神学院。
他对宗教充满了厌倦，但又摆脱不了对周围的恐惧。双重的文化氛围中，他形成了矛盾的性格特征。他渴望摆脱宗教殖民的影响，回到原始马贡多自由自在的状态，但是却难逃设定好的种种限制。他就像是一个香蕉人一般，忍受着外黄内白的煎熬。
在他的身上，反映出宗教殖民主义与拉丁美洲本土文化的斗争，也可以看到宗教殖民主义在殖民地本土化的趋势。
《百年孤独》展示了布恩迪亚家族的人们在宗教殖民主义的戕害下人的思想观念，心灵情感以及生活节奏都发生了失去常态的变化，显露出他们陌生的宗教信仰面前的心理失落和内心的不安与混乱。
这种外来宗教的强势介入既让人觉得新奇和神秘，展示了强大的魔力，同时也引起并加剧了弱势民族的惶恐与焦虑，甚至带给人心灵的震撼引发了一场比战争更为严重的骚乱。
在这场骚乱中布恩迪亚家族以往的生存历史与文明经验无法对宗教殖民主义作出从容的应对，因而，愚昧的盲从成了必然的心态；
另一方面，宗教殖民主义以一种拥有话语权的姿态赫然出现，无限夸大和炫耀自身的优越，又毫无廉耻地大肆掠夺。
这样，布恩迪亚家族虽然努力摆脱愚昧无知闭塞保守的过去，却又被宗教殖民主义设计好的未来别有用心的拒绝，就好比套用着欧洲殖民者的图表来解释拉丁美洲自己的现实，只会使拉丁美洲这片神奇的土地以及生活其中的人们愈来愈不为人所知，愈来愈不自由，愈来愈孤独。