丹麦将开展「口罩防新冠」试验，3000 名健康受试者成空白对照组？

本文作者：SOOF、Luxenius
两周前，可能是人类历史上最大一次「口罩试验」在丹麦开启。
当地时间 4 月 8 日，6000 名健康的受试者将开始对「口罩是否能有效防止新冠病毒传播」进行测试。据报道，受试者们将不必隔离，照常生活，一半出门戴口罩，一半不戴口罩。30 天后，他们感染新冠病毒的情况将成为口罩有效性的直接证据。
clinicaltrials.gov 截图
该试验由哥本哈根的研究人员与丹麦零售集团 Salling 共同组织，研究主导者之一 Henning Bundgaard 表示，「若试验结果显示戴口罩有效，那人们就不必隔离，能够乘车旅行和上班」。
当前，丹麦政府已经宣布延迟试验至复活节后，原因该试验需要 180000 只口罩作为物资支持，但当地暂时没有足够多的口罩来推动项目进展。


回到试验设计本身，即使试验顺利进行，它得到的结果真的能对「口罩能否有效防止新冠病毒传播」给出答案吗？


试验伦理值得商榷
理想很丰满，现实很骨感。 首先，该试验的道德伦理就很值得推敲。
在医学伦理方面，关于人体试验的第一个国际文件是由二战结束后的纽伦堡法庭制定的《纽伦堡法典》。其中第四条规定，要尽可能减小给受试者带来肉体和精神的创伤。第五条还进一步规定：如果有可能会发生死亡或残废，试验一律不得进行。
比《纽伦堡法典》更加全面、具体和完善的《赫尔辛基宣言》中，也在第七条规定：保护受试者的健康和权利。而且专门开宗明义地指出：医学研究的目的虽然是获取新知，但这个目的从不应该优先于受试者的权利和利益。
新冠病毒不是普通流感病毒，目前全世界还没有任何特效药。截至 4 月 20日，全球已有累计确诊新冠肺炎病例超 235 万例，累计死亡超过 16 万例。
丁香园丁香医生疫情地图

4 月 7 日，美国洛斯阿拉莫斯国家实验室在Emerging infectious disease杂志在线发表研究显示，新冠病毒基本传染数R0 中位数可能上调至 5.7， 这一最新研究数据远高于此前中疾控发表两项研究中估计的新冠病毒 R0 值 2.2 或 3.77。
根据以往研究，SARS R0 值约为 2～5、MERS R0<1、HIV 约为 3.4。不难看出与这几种传染病相比，新冠病毒的传染力更强，防控难度更大。
图源：Emerging infectious disease
让作为对照的 3000 名健康受试者直接暴露在新冠病毒感染的风险下，这样的设计是否符合医学伦理？
此外，这一试验关系到的并不仅仅是这 6000 名参与试验的受试者。在疫情爆发期，让 TA 们在公共场合自由暴露，如果受试者中出现被感染者，那么不戴口罩活动就意味着 TA 们成了移动的传染源，可能导致更多健康人群感染，危害公众的安全。

试验设计漏洞多
从研究对象来 看，该 试 验只考虑了 6000 名受试者是否戴口罩与被感染的关系，但没有考虑到 TA 们在被感染后，会在多大程度上传染别人。 特别是在新冠病毒无症状感染者也具有传染性的前提下，这种只看一面的 研究，显然有失偏颇。
在 30 天的试验期间，戴口罩和不戴口罩的受试者所到之处以及所接触的人员也一定不同，而且难以控制。 这就意味着，试验中有害暴露的频次和风险不可控且无法量化。
此外，试验过程中的其他因素也会对试验结果产生一定影响。即使受试者都被要求正确佩戴口罩，但每个人实际遵守效果仍未为可知。
另一方面，随着疫情的加剧，不戴口罩组的受试者，会不会主动选择佩戴口罩？这些都是很可能出现的问题。
该试验还存在一个开始和收尾的结果测量问题。根据试验公开的资料，开始前和结束后，进行的筛查手段都是抗体检测。

研究者在试验入组时试图将潜在的感染者排除在外。然而，人体产生抗体一般需要 1～2 周时间，而且其敏感性特异性都有待验证。用于筛查入组或者作为结果测量都可能存在偏倚，导致可能一开始就已经混入了一些感染者，而结束时又漏掉一些阳性结果。

数据容错率低，结果可能失真
在数据容错率方面，这一试验纳入 6000 名受试者，看上去人数不少，实际上还远远不够。
根据公开报道，丹麦确诊出现首例新冠肺炎患者是在 2 月 27 日。五周后，在试验开始的 4 月 8 日，丹麦累计确诊有 5600 多人，对比整个丹麦不到六百万的人口，差不多每 1000 人中有 1 个确诊病例，感染率千分之一。
如果我们假设志愿者在试验期间的 30 天内能达到 5 周前的传染率，那么 3000 名不戴口罩的志愿者中大概会出现 2～3 名感染者。
第一种可能：假设戴口罩有效，能完美隔绝新冠病毒感染，3000 名戴口罩的志愿者中就没有感染者。这就意味着，两组之间总共只有 2～3 人的差距，如果出现 1 个人的偶然误差，就可能意味着 33% 的结果偏差，数据失真严重。
第二种可能，假设戴口罩无效，3000 名戴口罩的志愿者中被感染人数理论上也有 2～3 名。如果两组感染人数相等倒罢了，如果结果表明戴口罩组有 3 人感染，未戴口罩组有 2 人感染——考虑到抗体检测的局限性，这种可能性完全存在——难道研究结论要说戴口罩帮助了疫情传播？
也许有人会说，一开始选择感染率千分之一作为估算太低了，那让我们来计算一下，感染率需要达到什么比例，试验得出的数据才算有效。
如果我们假设戴口罩是有效的，可以完美隔绝病毒传染，允许出现 1 个人的偶然误差，同时保证这个误差在数据中低于 5%，那么没带口罩的一组至少要有 20 人被感染，感染率是千分之 6.66。这已经是最低门槛了。
当然，研究者们的估计大概更加乐观。他们预计在这一波疫情中，大概会有 10% 的丹麦人被感染，也就是 60 万人左右。
我们可以拿武汉早期的情况做个对比，感性地认识一下感染率 10% 是个什么概念。
1 月 26 日晚，湖北政府召开新闻发布会，武汉市长周先旺表示：封城后，还有 900 万人留在城里。三周后的 2 月 18 日，武汉确诊病例达到峰值 28020 例。
即使是有全国支援的武汉，在付出沉重而惨烈的代价后，才经受住感染率峰值千分之 3 的考验。而丹麦全国的人口还不如武汉多，如果当地感染率达到 10%……后果可能不堪设想。

如何验证口罩的有效性？
真实世界中，人与人、人与环境之间的互动是非常复杂的，我们很难把每个个体孤立出来研究。因此， 评价一项公共卫生措施的效果，常常可以用到「整群随机」的方式，针对相互来往密切的群体，而不是针对个体进行研究。
例如以社区/村镇/疗养院/写字楼/工厂等社群为单位，用分层随机的方式，把它们分为强制戴口罩的社群，和不强求戴口罩的社群，并在一些关键位置安置摄像头来测量实际的执行度，最后比较试验组社群和对照组社群的感染率与「口罩佩戴率」的关系。
分层随机设计示意图（作者制图）

这样设计有诸多的好处：

• 尽可能接近真实世界。
• 同时考虑了口罩对自己、和对他人的作用。
• 对照组仅仅是不要求戴口罩，而不是「不能戴」，避免了伦理争议。实际上按照西方国家的文化传统，不强制要求的时候口罩佩戴率是低的。
• 由于实际执行的时候不同社群的口罩的佩戴率有高低之差，这种差异有可能导致口罩佩戴率越高，感染率越低的「剂量-反应关系」，这种相关性会更加肯定口罩的效果。
• 一旦社群发生聚集感染，可以立即终止该在社群的研究，转而开展封闭隔离排查等措施来阻断进一步传播。

所以，丹麦口罩研究，该不该做，如何去做，这些都是值得商榷的问题。 此外，这里还有一个更基本的问题：一定要进行随机对照试验才能指导决策吗？ 戴口罩，真的有这么难吗？
事实上，医学卫生领域的问题并不是一步就要跨到随机对照试验来的。在对照试验前，我们有很多的体外研究和观察性研究的机会，也可以提供大量的证据。
比如近期研究发现 COVID-19 无症状感染者唾液中也有很高的病毒载量，NIH 的研究人员进一步开展了一个小实验，用激光束照射检测发现，轻轻说话也可以喷出大量的飞沫颗粒，而使用普通自制口罩后，喷出的颗粒数量几乎降至 0。 [1]
参考文献 1 截图
此外，还可以通过病例对照设计，追踪输入病例感染他人的路径上双方戴或不戴口罩的情况来评价口罩的保护效果。例如此前国内一名感染者乘坐长途客车，同车 7 人感染，他本人和被感染的人都没戴口罩，而同车戴口罩的没有被感染。通过流行病学调查结合大数据、摄像头等追溯，有机会收集到足够的病例进行统计。这些证据都能给我们提供方向性的参考。
证据质量只是我们考虑问题的一个方面，而更重要的是利弊权衡。 口罩这件事情的风险和获益其实并不难决策，西方不少国家和地区已经转变为要求佩戴口罩。
毛主席说过：「存地失人，人地皆失。存人失地，人地皆存。」我们期待 疫情防控的科学证据，但大敌当前，我们更需要的是胜利。 （责任编辑：gyouza）
题图来源：图虫创意 参考文献： 1.Philip Anfinrud, Christina E Bax, Valentyn Stadnytskyi, Adriaan Bax.Could SARS-CoV-2 be transmitted via speech droplets?

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