又一新冠疫苗试验「成功」，我们距离消灭病毒还有多远？

作者：老薛 5 月 18 号，美国 Moderna 公司公布了新冠病毒疫苗 mRNA-1273 的早期人体试验结果，45 位受试者均产生抗体。
图源：Moderna 官网 这 45 名受试者分为三组，25 微克组 15 人，100 微克组 10 人，250 微克组 20 人。三种剂量在注射后 15 天都有免疫原性增强，且免疫原性呈剂量依赖关系。 第二次注射后两周， 25 微克组成员抗体水平达到新冠患者痊愈状态，而且 100 微克组的已经超过了这一水平。 总体上该疫苗是安全的，在 25 微克和 100 微克低剂量组除了一例有红斑出现外，没有出现其他不良反应。在 250 微克高剂量组中，出现的不良反应也均为暂时性的，且能自愈。 该公司预计 7 月份开展第三阶段的试验，试验剂量从 25 微克到 100 微克剂量中选取，毕竟低剂量更为安全，且已经达到预期水平。
图源：Clinical Trials，中泰证券研究所
此次疫苗试验结果，给各界带来了非常大的鼓舞，美股多有上扬态势。
新冠病毒核酸疫苗，一次崭新的尝试 其实，关于核酸疫苗的争议一直存在。 mRNA 疫苗（即核酸疫苗）的原理是，以病原体抗原蛋白对应的 mRNA 结构为基础，进入人体后，刺激细胞产生抗原蛋白、引起特异性免疫反应。 该疫苗技术最早始于上世纪 90 时代，美国科学家团队用体外合成的 mRNA 注射到小鼠骨骼肌内，发现骨骼肌细胞内有特定表达的蛋白生产，产生了免疫反应。此后，相关研究各界开始熟知。 一般需要通过各类脂质体包裹保护 mRNA，模仿病毒进入细胞的机制。注射进入人体后，胞吞进入细胞，并在细胞内释放。利用人体的细胞器翻译表达抗原蛋白，刺激产生免疫反应。 核酸疫苗作为一种新型疫苗，和传统疫苗的研发生产方式迥异。
图源：Molecular Therapy Vol.27 No 4April 2019，中泰证券研究所
疫苗的研发生产工艺有多种，基本上可以分为传统疫苗和新型疫苗。 传统疫苗 包括： 灭活疫苗 ，比如利用甲醛灭活病原体产生的，代表品种有乙型脑炎灭活疫苗、脊灰灭活疫苗等； 亚单位疫苗 ，通过提取或合成细菌、病毒外壳的特殊结构，用抗原决定簇制成的疫苗，代表产品有流感亚单位疫苗； 减毒疫苗 ，比如人工致弱或者筛选弱毒株培养后制备，水痘疫苗就是典型的减毒疫苗。 「疫苗之父」爱德华·詹纳从感染牛痘的人身上取下牛痘疱液，注射到其他人身上，待新注射者有了疱液后再传给其他人。不过这种直接人转人的方法是有潜在风险的，万一有一个人携带了病毒 （如乙肝、梅毒等） ，那么就会造成后继者的感染。
免疫学之父：爱德华·詹纳
图源：图虫创意
新型疫苗 则包括： 基因工程亚单位疫苗 ，比如乙肝疫苗，还有现在排队接种的HPV疫苗，安全性有保障，而且稳定，但生产工艺复杂； 基因工程活载体疫苗 ，我们熟知的埃博拉病毒疫苗就是； 核酸疫苗 ，直接将病原体抗原的基因与相关载体重组，不过目前上市产品少之又少。 其实单从优缺点上看，传统疫苗中的灭活疫苗和减毒疫苗都是很好的技术路线。灭活疫苗安全，保存方便，工艺简单，现有的很多畜牧养殖用疫苗很多是灭活疫苗。 但研发周期长，是此类疫苗的死穴。 减毒疫苗、灭活疫苗乃至亚单位疫苗，研发周期往往在几年以上，而且生产周期也要小半年的时间，在目前这种状态下，如果一直没有特效药问世，那么七八年后，世上到底有多少人存在还是个未知数。 所以这次国外采用了核酸疫苗研发方式，时间不足 6 个月。虽然临床试验取得效果，但不能过分乐观。
有核酸疫苗就万事大吉了吗？ 关于 Moderna 公司研发的新冠疫苗，还有很多问题需要解决。 首先，有抗体等于有免疫力吗？ 目前该疫苗的评价标准是中和抗体，但这个中和抗体是否能代表有免疫力，尚未有非常明确的数据支持。 我们知道打乙肝疫苗后，人体会免疫产生乙肝表面抗体。这个乙肝表面抗体就是一个评价标准，能告知有无免疫力。 但别忘了一点，那些体内有乙肝 e 抗体的乙肝患者，处于病情恢复期。如果没有大量的科研临床数据，初次遇到，我们可能会把这个 e 抗体视为有免疫力的指标。所以，这个中和抗体是否真的有指标效果，需要验证。 其次，即使真的被我们猜对了中和抗体，那么中和抗体有多少滴度才能保证有免疫力？ 如果把身体看作一个国家，那么有一万个士兵，就可以抵御外族入侵。但如果你只有五千个士兵呢？还能起到防御效果吗？ 中和抗体同样存在类似问题，多少才抗体才能起效？ 出于伦理和其他方面考虑，我们不能让接种疫苗后的志愿者去暴露于新冠病毒面前，但只有经得过病毒暴露后还能安然无事才能说明有效。 此外，中和抗体的滴度能维持多久？ 在我们打了乙肝疫苗后，会检测有无产生表面抗体，如果表面抗体很弱，可能就需要补打疫苗。类似一万个士兵确实有了，但一个月就伤亡了九千个，那么这样就无法保证疫苗有效，所以一个长久的维持时间非常重要。 最好的效果就是免疫系统产生记忆效应，在很长一段时间内必须更新产生抗体。新生儿之所以要注射乙肝疫苗，主要就是这个记忆效应。 当然目前是应急状态，这个疫苗可能无法形成终身记忆效应，但维持的时间越久越好。
乙肝疫苗
图源：图虫创意 最后，病毒一旦变异，可能需要重新开发。 Moderna 公司采用了一种类似非常精准的基因序列方式研发，和配钥匙的思路很像。 这次配好了钥匙，但可能下次就开不了锁。因为锁和钥匙是死的，病毒是活的，可能会变异。其实这一点正是灭活疫苗的优势所在，多把钥匙配锁，能蒙对的概率会大很多。 这些问题都指向一个现状，对于新冠病毒，我们了解的还远远不够，至少没有像乙肝病毒那样透彻。 现在乙肝病毒有五个指标，排列组合后，可以明确是急性感染期还是慢性潜伏期，是强传染期还是弱传染期，不一而足。 而新冠病毒还差的很多，知道 IgG/IgM、核酸、肺部影像等指标，还是无法满足我们对治疗和预防的需求。 当然，Moderna 能在人体内表达出想要的蛋白，这已经是非常值得尊敬的成绩了，非常了不起。
这种成功，从理论上讲实现了一种可能性，那就是只要知道有效的基因序列，就能很方便的开发出任何一个疫苗。 至于疫苗的有效性，还是需要时间的考验。 由于没有更多详尽的数据和试验披露，所以对于 Moderna 新冠病毒疫苗的成绩，在此不多赘述。
疫苗注射
图源：图虫创意
不过 Moderna 研发 mRNA 疫苗并非是一时兴起，其 mRNA-4157 实体瘤疫苗已经在临床 II 期阶段，而且还有四种 mRNA 抗肿瘤疫苗也已经走在了临床 I 期阶段，关于传染病的 mRNA 疫苗更是有七八种在研发阶段，所以说Moderna是在发挥自己的特长优势来向新冠疫苗发起冲锋。 国内外 mRNA 疫苗企业除了 Moderna 外，还有 BioNTech SE 、CureVac AG 、斯微（上海）生物科技。其中 CureVac AG 的新冠疫苗处于临床前研发阶段，预计今年 6 ~ 7 月申报进入临床试验。
目前国内新冠疫苗也正在如火如荼的临床试验中，且首家人用 P3 生物医药生产车间项目完成交付，这标志着全球最大的新冠疫苗车间在中国诞生，预计年产能一亿剂，可满足大规模紧急使用和常规接种。
在 5 月 18 日开幕的世卫大会上，习近平主席宣布，中国新冠疫苗研发完成并投入使用后，将作为全球公共产品，为实现疫苗在发展中国家的可及性和可担负性做出贡献。
期待在各国努力下，新冠肺炎疫情能早日结束。 （责编：果子）
题图来源：图虫创意

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