能治糖尿病的胰岛素，也能用来害命
作为调节血糖的激素，胰岛素在人体里有着不可或缺的作用。一旦缺乏，则会引起血糖过高、糖尿病等症状。然而，它在自然界当中，却可能还是一种“毒药”。
杀手芋螺（Conus geographus）又叫“地纹芋螺”，是一种毒性很强的贝类生物。在捕猎过程中，它们会释放胰岛素来“饿晕”猎物。科学家最近发现，杀手芋螺的胰岛素在改造之后，可以成为效果更好的降血糖药物。
会释放胰岛素的杀手芋螺 | Youtube：@Cone Snail
猎物之砒霜
芋螺类动物都是娴熟的捕食者，捕猎过程堪称凶猛。在捕鱼过程中，芋螺常用毒液来麻痹或毒杀猎物。像下图这样，有些芋螺会伸出鱼叉，将毒液直接扎进猎物的身体里。
将毒液直接扎进鱼类的身体里 | 参考资料[2]
杀手芋螺则是另一种策略——它会先张开“血盆大口”，释放毒液到周边的水域里，将一群鱼麻痹之后，再猎物一口吞下[2]。杀手芋螺的毒液不仅可以杀死鱼类，历史上甚至有人类命丧杀手芋螺的案例。而在杀手芋螺的毒液成分当中，就有胰岛素。
杀手芋螺先向周围释放毒液 | 参考资料[1]
杀手芋螺的体内会生产两种胰岛素。一种和其它软体动物体内的胰岛素类似，用于调节自身血糖；另一种则与杀手芋螺的猎物——鱼类体内的胰岛素高度相似，而且只在毒液囊靠近喷射端的地方表达，在毒液中浓度很高，被称为“毒液胰岛素”。
“毒液胰岛素”可以降低鱼类的血糖。在鱼缸里加入这种胰岛素之后，斑马鱼的血糖降低了，原本正常的斑马鱼幼鱼，游泳时间和游动频率也都有了明显的下降。因而，这种“毒液胰岛素”很可能是杀手芋螺用来捕猎的——当它们向周遭水里喷射毒液的时候，不仅能用神经类毒素来麻痹猎物，还能用胰岛素让猎物出现低血糖，从而活活饿晕过去[3]。
吞下被饿晕的猎物易如反掌 |University of Utah Health
但人类与鱼不同，这种胰岛素也能降低人体的血糖吗？
人类之“蜜糖”？
科学家用小鼠模拟了人类的 1 型糖尿病。糖尿病主要分为 1 型和 2 型两类，1 型糖尿病患者的身体无法产生足够的胰岛素，2 型糖尿病患者则往往无法对正常浓度的胰岛素作出响应。因而，注射胰岛素是治疗 1 型糖尿病的主要方法。
一瓶胰岛素 |Mr Hyde / Czech Wikipedia
研究者给“ 1 型糖尿病小鼠”分别注射了杀手芋螺的“毒液胰岛素”或是人类的胰岛素。结果发现，这两种胰岛素都可以与胰岛素受体紧密结合，激活胰岛素的信号通路，从而有效地降低小鼠的血糖。相比于人类的胰岛素，这种“毒液胰岛素”的有效性有些低，只有浓度比人类胰岛素高20倍时，它才能在老鼠身上达到相似的降血糖效果[4]。
但是，这种胰岛素却有可能解决人类胰岛素“起效慢”的问题。人类胰岛素会自发聚集成“铰链”的结构，等到需要时，“铰链”必须分开成单独的个体，才能达到降低血糖的作用——解开“铰链”的过程，使得人类胰岛素不能在短时间内迅速发挥作用。而毒液胰岛素则不存在“铰链”的结构，一直都以单体的形式存在，因此很有可能起效更快。
既然如此，我们能不能把人类胰岛素和毒液胰岛素的优点相结合，制造出有效性和实效性都高的胰岛素呢？最近，《自然·结构与分子生物学》杂志上刊发了一项研究，来自犹他大学和墨尔本大学和研究者，试图制造出了这样一种新型的“迷你胰岛素”[1]。
研究者将收集来的芋螺进行分类 |Adam
“迷你胰岛素”来自人类胰岛素与毒液胰岛素的结合。研究者删除了人类胰岛素里会使之形成“铰链”的部分，确保它可以保持迅速起效的单体状态。他们还发现，给人类胰岛素替换上四个毒液胰岛素中的氨基酸之后，可以显著提高人类胰岛素片段的降血糖功能。他们在大鼠体内对这种“迷你胰岛素”进行了评估，发现它降低血糖的效果和速度都和处方药赖脯胰岛素类似，比天然的人类胰岛素起效更快。同时，“迷你胰岛素”和人类胰岛素一样，不会在老鼠体内产生额外的抗体反应。
研究者表示，“迷你胰岛素”潜力巨大，除了效果好、见效快之外，它还是目前为止所有活性完备的胰岛素当中最小的，这让它合成起来十分容易。在下一代糖尿病的治疗方法里，或许会有它的一席之地。
参考文献
[1]Xiong, X., Menting, J.G., Disotuar, M.M.et al.A structurally minimized yet fully active insulin based on cone-snail venom insulin principles.NatureStructrual Molecular Biolology, 2020. https://doi.org/10.1038/s41594-020-0430-8
[2]Olivera, B.M.,Conus venom peptides: reflections from the biology of clades and species.Annual Review of Ecology and Systematics, 2002.33(1): p. 25-47.
[3] Safavi-Hemami, H., et al.,Specialized insulin is used for chemical warfare by fish-hunting cone snails.Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015.112(6): p. 1743-1748.
[4] Ahorukomeye, P., et al.,Fish-hunting cone snail venoms are a rich source of minimized ligands of the vertebrate insulin receptor.Elife, 2019.8: p. e41574.
作者：Hazel
编辑：麦麦
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