李嘉诚加持的“长生不老药”，竟只是小鼠实验有效

文/张洪涛 宾夕法尼亚大学医学院 副教授

核心提要

1.在深圳证券交易所上市公司“金达威”，声称其可抗衰老的保健品NMN（全称为β-烟酰胺单核苷酸），和“兄弟”NR（烟酰胺核糖）在媒体上，已被吹捧为新一代的长生不老药。投资大佬李嘉诚对ChromaDex的加持，因为股票上涨，获利1千万美元，潘石屹也在微博大力宣传以NR为主要成分的名为BASIS的保健品

2.NMN和NR经科学研究表明可以在体内转化为NAD+（辅酶I），为一种能量分子。辛克莱团队用NMN喂食22个月大的小鼠一周后，检查小鼠的线粒体稳态、肌肉健康等指标，发现这些指标恢复到了6个月的水平。但对于人来说，每天不是吃一粒就行，而是至少要吃300粒（10瓶），每年要花120万人民币

3. 临床研究证明，在服用NMN和NR之后，NAD+确实会增加，但是增加的效果有限。且NAD+增加浓度不代表真的可能延长寿命，至今没有证据表明任何人吃了这个保健品，延长了自己的生命 4. FDA认证的只是生产场地，不是治疗效果认证。国内销售的NMN产品，甚至不能称其为保健品，而是膳食补弃剂 5. 这世界上没有什么长生不老药！长生不老并不是人类的未来，相信长生不老的人，只是在逃避现实。NMN和NR都只是一个长寿概念保健品，在泡沫破裂之前，它们可以是投资热点；在泡沫破裂之后，它们就是骗局。
李嘉诚“加持”的“不老药”，到底什么来头？ 传言150万元一瓶的TRC，在亚马逊网站仅售47美元？
2020年7月中旬，中国走出了新冠疫情的阴影，北京的新增新冠确诊病例数再次回零。重要的是，中国的股市走出了冲天牛气。
在暴涨的股市中，有一只股票连续4个涨停板，这就是在深圳证券交易所上市公司“金达威”，其概念性产品，是一款声称可以抗衰老的保健品NMN（烟酰胺单核苷酸）。 NMN全称为β-烟酰胺单核苷酸，它其实还有一个兄弟NR（烟酰胺核糖）。在媒体上，这对兄弟早已被吹捧为新一代的长生不老药。
2017年，在服用了ChromaDex公司 的NR保健品之后，李嘉诚表示“感觉回到20岁”，随即在2017年4月通过手下的投资公司Horizons Ventures给ChromaDex投资了2500万美元。当时网络上有传言，李嘉诚在服用的这款保健品TRU NIAGEN，一年的价格是150万人民币。但是，如今在亚马逊的网站上，这款保健品的售价为每瓶47美元，按照产品说明，可以吃一个月。因此，每年的花费也就只是4000人民币左右。也许李超人用的是私人订制款，黄金打造的瓶子？
2019年年初，潘石屹发了一条微博：“我从来不相信保健品。但一个月前，麻省理工学院一位教授给我推荐了一款他们学校研究出来的‘长生仙丹’，还没有上市。我问他吃了后什么感觉，他说，吃了后指甲长得快了。我吃了近一个月，没有什么反应，发现自己指甲也长得很快。”
潘石屹给微博配图的配图，是美国Elysium公司生产的名为BASIS的保健品，其主要成分也是NR（烟酰胺核糖）。在该公司的网站上，一瓶60粒的BASIS，售价40美元。 投资大佬们对NMN产品加持的加持，点赞的点赞，按理说生产这些产品的公司应该可以赚个钵满金满了吧？可是并没有。李超人加持的ChromaDex，在2018年宣布亏损3300万美元。
但是，这并不妨碍李超人挣钱。因为股票上涨，李超人拥有的股票增值了42%，等于账面上增加了1千万美元的财富。我要是能挣1千万美元，也能“感觉回到20岁”。 图：ChromaDex公司的股价
NMN是天然物质，没有专利权，所以很多厂商都可以生产。在美国亚马逊网站上，用NMN搜索，可以查到280款产品。NR是有专利权的，只有上述的两个公司生产李嘉诚同款和潘石屹同款的产品，但这两个公司之间为了争夺专利权，也在打官司。 所有NMN和NR的产品，都在竞争“长生不老药”的市场。而这些产品的投资人，则认为“长生不老”是人类的未来。
起底哈佛教授，最早发明的不老药白藜芦醇， 让葛兰素史克赔了7亿，这个NMN仅宣称 小鼠部分有效，人体有效性并未得到证明
NMN和NR到底是什么东东？能干什么？
NMN全称为β-烟酰胺单核苷酸。NR（烟酰胺核糖） 是一个更容易被吸收的小分子，进入细胞后转变为NMN。2013年，哈佛大学的大卫. 辛克莱（David Sinclair）团队在《细胞》杂志发表论文，表明NMN可以在体内转化为NAD+（辅酶I）。
在人体中，NAD+是几百种重要代谢酶的辅酶，并作为信号分子参与许多重要细胞过程，与能量代谢、糖酵解、DNA 复制等活动都息息相关，可以简单地把NAD+表述为一种能量分子。辛克莱团队用NMN喂食22个月大的小鼠一周后，检查小鼠的线粒体稳态、肌肉健康等指标，发现这些指标恢复到了6个月的水平(1)。
小鼠的一个星期，相当于人类的一岁，所以，这个效果简直就是从80岁的老人返回到了20多岁！
2017年，辛克莱团队继续在《科学》杂志上发文，表明年长的小鼠在补充NMN之后，年长的小鼠细胞修复DNA损伤的能力获得了提高(2)。2018年，辛克莱团队又有了惊人发现：20个月大的小鼠服用两个月NMN后，与空白对照组相比，运动耐力提高了56%到80%。32个月大的小鼠，吃一个月NMN后，跑行时间和距离增加了1.6倍。用了NMN后，年长小鼠毛细血管密度、血流速度和年轻小鼠相似(3)。
头顶着哈佛教授的光环，篇篇论文都是《科学》、《细胞》这些顶级杂志上的巨作，NMN的功效应该可以坐实了吧？
不只是一般人会这么认为，即便是专业的药企也会这么认为。
要说辛克莱，还真是研究“长生不老”的名人。2003年，辛克莱发现红酒中的白藜芦醇可以激活一类叫做Sirtuin的蛋白，并使用线虫、果蝇进行实验，证明白藜芦醇可以延长其寿命。因为这个“最不可思议”的发现，辛克莱与人联合成立了一家名为Sirtris的公司。2008年，该公司被国际制药巨头葛兰素史克以7.2亿美元收购。
这个投资，应该是葛兰素史克最想忘记的痛。短短两年之后，因为项目失败，葛兰素史克停止了相关的研究，所有的投资都血本无归。
为什么在动物实验中取得不可思议的成功，到了人体就不行了呢？根源还是在于人和动物的区别。大家其实可以想一下，如果凭借动物实验就能完全预测人体临床试验的结果，那是不是所有的新药都可以免去临床试验，直接批准使用了呢？
在2017年《科学》杂志上的论文中(2)，要让小鼠提高修复DNA损伤的能力，需要按2克/公斤体重的剂量给小鼠口服NMN。如果按照这个剂量，一个体重50公斤的人就需要每天服用100克NMN。
看到这，对数字敏感的同学可能有点儿恍然大悟！假设NR和NMR需要同样的剂量才能获得同样的效果，前面提到47美元一瓶的李嘉诚同款保健品，推荐的剂量是每天300毫克，也就是0.3克。所以，要取得辛克莱在小鼠中获得的效果，每天不是吃一粒就行，而是至少要吃300粒（10瓶）。这样一算，每年确实要花120万人民币！
如果这样吃才有效，有几个人能吃得起呢？难道真是只有用钱来买命吗？
不过，没有120万年收入也吃不起这个保健品的人，用不着羡慕嫉妒恨。某种指标回到了20岁的模样，并不见得等于人也能回到20岁的模样。大家可以注意一下，出现在视频上的李嘉诚，绝对不像20多岁的样子。 图：李嘉诚在媒体上公开的照片
NMN或者NR到底需不需要吃？ NAD+增加浓度不代表真的可能延长寿命， 至今没有证据表明任何人吃了这个保健品，延长了自己的生命.
如果不奢求返老还童，也不奢求长生不老，只是希望延长寿命，NMN和NR到底能不能做到呢？这是一个好问题，所有人都想要有答案，但是谁都没有答案。
NMN和NR在体内最终都转变成NAD+。随着人体的衰老，体内的NAD+也逐年减少。刚出生时，人体内的NAD+浓度为8～9 ng/毫克蛋白，但是到了60岁以后，就降到了1 ng/毫克蛋白左右。人体中的NAD+，也可以从其他的维生素B3（烟酸、烟酰胺）转化而来，只是效率没有那么高。
理论上认为，既然NAD+是很多生理活动所必须的能量分子，如果能补充NMN或NR，就能增加体内NAD+，也许就能适当缓解人体的衰老过程了。
但是，NAD+的减少也可能只是人体衰老的一个结果，并不是人体衰老的原因。所以，即便提高了体内NAD+的浓度，也只是螳螂挡车，无法阻止衰老的进程。
临床研究证明，在服用NMN和NR之后，NAD+确实会增加，但是增加的效果有限。在一个试验中，受试者从“每天一次，每次250毫克”的剂量开始，逐渐提高到每天“每天两次，每次1000毫克”，结果检查发现受试者体内的NAD+平均浓度提高了一倍(4)。
这是一个好消息，但是因为NR的半衰期只有3小时左右，需要一直吃才能维持NAD+所增加的浓度。对于前面李嘉诚同款的NR产品，如果想把NAD+提高一倍，就需要按照“每天两次，每次1000毫克”的剂量吃，这将是推荐剂量的7倍。并且这么大的剂量对于人体能否承受也是一个未知数。（注：本文只是科普分析，并非是在推荐任何何种剂量）
关键问题是，这样大剂量服用NMN或者NR之后，到底会起到什么样的效果呢？这是一个未知的问题。吃瓜群众想知道的效果，并不是体内NAD+能增加多少，而是到底能不能延年益寿、延缓衰老。

在临床试验的注册网站上，可以查到ChromaDex公司产品Niagen所开展的临床试验。其中一些是有关药物动力学的试验，只是为了探索使用剂量。有关治疗的，多与认知功能、神经病变、肥胖者的线粒体代谢、血压等有关，并无任何延长寿命的临床试验。

有一些试验已经完成，但目前并没有报道任何临床试验结果，以证明Niagen对某种疾病有治疗效果，或者可以改善某种人体功能。但是，对于保健品的死忠粉来说，这并不是问题，因为他们的特色逻辑并不是等到有了证据再吃，而是“没有证据证明有效，并不能证明无效”！先吃上吧，万一有用呢。

警告：这些NMN为何要在美国网站上注明“产品描述言辞未经FDA评判。本产品并非特意用来诊断、治疗、治愈、或预防任何疾病。到了中国则成为了可返老还童？
因为NAD+是人体中本来就有的物质，而NMN也存在于食物中，所以NMN和NR都被定义为膳食补充剂，或常称保健品。
因为是保健品，美国FDA根本不会对产品进行审查，也不会要求生产商像生产药品一样，必须先进行临床试验证明疗效。
因为没有证据来证明有效性，保健品产品广告中常常会使用“天然产品，安全可靠”这样的词语，甚至提供一些安全性的试验数据，让消费者产生已经进过临床试验的错觉。实际上，对于这样的保健品，如果服用的剂量不太高，一般不会出现安全性的问题，除非生产的过程中出现了污染。
但是，不要求临床试验，并不等于生产商和销售商就可以胡乱吹嘘这些产品的功能。一但发现有过份的广告词，FDA就会出手警告。
比如说，如果产品要声称可以延年益寿，FDA就会要求提供证据，表明服用保健品之后确实把生命延长了。而且所需要的证据，是科学的证据，不是说去巴马找一个百岁老人，拿着产品摆拍一下就行。正规的临床试验，需要入组自愿者，随机分成两组，一组吃安慰剂，一组吃产品，并且需要结果显示出吃了产品的那一组，平均寿命确实延长了。
人不是小白鼠，很显然，延长健康人的寿命，将是一个很难进行的试验，如果真要做，需要很多人，做几年甚至几十年，才能看出是否有区别。从实际操作来说，很难有哪个厂商会去投入做这样一个试验，最终只能按保健品进行销售，但尽量使用模糊的广告语言。
为了合法销售，同时也能尽可能吸引消费者，商家也是想尽各种办法。亚马逊网站上的一款NMN产品，瓶子上写着“长寿”（longevity），但是这只是该商品名称的一部分（ProHealth LONGEVITY）。我的名字叫“龙在天”，你总不能让我先证明自己是龙，再证明能飞上天吧？ 虽然产品名字里蹭上了“长寿”，但是产品功能里不敢提长寿这个词。而且为了不违规，要按正规保健品的要求，在瓶子标签上用黑框注明：“产品描述言辞未经FDA评判。本产品并非特意用来诊断、治疗、治愈、或预防任何疾病。” 但是并不是所有的保健品标签上都有这个黑框提示。是否没有这个提示的产品，效果会更好，甚至能治病呢？其实加注这个黑框的目的，只是为了在美国合法销售。如果本来就没打算在美国销售，比如说只是在美国生产，专供中国市场，那自然就不需要这个提示。所以，没有这个黑框，可以理解为产品是专供监管不够严格的国家。
2020年全球大流行新冠肺炎，自然有厂商不会错过这个百年一遇的机会。一家叫“Alive by nature”的公司，就声称NMN可以治疗或者预防新冠病毒感染。对此，FDA当然会果断出手，给厂家发了警告信。 图：FDA给“Alive by nature”产品的警告信，要求马上修改广告用语，并在48小时内做出答复。

注意：FDA认证的只是生产场地，不是治疗效果认证。 国内销售的NMN产品，甚至不能称其为保健品，而是膳食补弃剂
如果说保健品上市不需要FDA批准，为什么一些产品会标有“FDA认证”的字样呢？其实，如果你仔细看一下的话，这说的是“FDA认证生产场地”，并不是认证产品。但一般消费者不仔细看，甚至不懂英文，只要看到FDA，就以为产品是FDA批准了。在美国所有销售的医疗产品，不管是药品、器材、还是耗材或者原料药，生产场地都需要经过FDA认证。所以，这个认证只是一个必要条件，并不是充分条件。有了这个认证，也并不能表明所生产的产品都是FDA批准的。
另据媒体报道，瑞维拓、艾沐茵两家在国内销售的NMN产品，在蓝帽标识处标记为营养膳食补充剂（非食健字），Tru Niagen的相关页面并没有显示该标识，不过在食用提示部分标注“本品为膳食营养补充剂，不能替代药品”。据业内人士称其属于普通食品类，或者叫食品添加剂、食品、新原料，但根本不能称之为保健食品或者进口保健食品，蓝帽标志就是非食健字产品。
NMN和NR都只是一个长寿概念保健品，在泡沫破裂之前， 它们可以是投资热点；在泡沫破裂之后，它们就是骗局。
对保健品关心的人有两种，一种是想买保健品给自己补补身体的人，另一种是想投资保健品、卖保健品的人。
健康是一种财富，买保健品，似乎也可以理解成一种对健康的投资。但是，由于没有严格的试验来证明保健品的人体功效，保健品的效果有多好？到底什么样的人群适用？这些都是一笔糊涂账，买保健品也就是一种盲目的投资。
不过，也正因为不像药品那样需要临床研究，保健品也就可以成为一个短平快的投资领域，在短期内开发出一款产品也不是什么难事。如果大家对90年代还有印象，应该记得那些如雷贯耳的保健品，各种蜂王浆、中华鳖精、核酸营养液、脑白金，总有一款适合你。
90年代就是中国保健品的黄金时代，但随着国家监管的加强，保健品的钱也没有那么容易挣了。但是，道高一尺，魔高一丈，也就有了后来的传销、直销等各种非法或者灰色的销售网络。保健品的市场在那里，销售的渠道在那里，大家只是等待着一个爆炸性的概念来燃爆销售。
如果保健品要有什么敌人，那就是同行的竞争。保健品的市场虽然很大，但是吃瓜群众虽然年年都交智商税，但智商年年都有提高，大家的钱也都不是大风刮来的，也没有那么好挣。而因为给不出“疗效”的证据，大家只能拼销售。
李嘉诚投资了ChromaDex，虽然第一年账面上有42%的投资回报，但是ChromaDex一直在亏损，公司的股价也只是在波动。投资保健品的可能觉得吃瓜群众都是韭菜，可以收割，但是如果销售做不好，投资者自己就会成为韭菜。毕竟像葛兰素史克这样的国际制药巨头都会成为韭菜，其他人即便做了韭菜，也不要不好意思。
追逐金达威涨停板的股民，可能会觉得是在割股市的韭菜。但是，金达威在天猫上NMN产品的优惠价格是1699元人民币，但在类似的其他公司的产品只需要几百元人民币。如果在亚马逊网站上，相同产品可能只需要40多美元。如果金达威不能突破各种NMN产品的竞争，那股民就会成为韭菜。
这世界上没有什么长生不老药！长生不老并不是人类的未来，相信长生不老的人，只是在逃避现实。
NMN和NR都只是保健品，在泡沫破裂之前，它们可以是投资热点；在泡沫破裂之后，它们就是骗局。
参考文献： 1.Gomes AP, Price NL, Ling AJ, Moslehi JJ, Montgomery MK, Rajman L, White JP, Teodoro JS, Wrann CD, Hubbard BP, Mercken EM, Palmeira CM, de Cabo R, Rolo AP, Turner N, Bell EL, Sinclair DA. Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging. Cell. 2013;155(7):1624-38. 2.Li J, Bonkowski MS, Moniot S, Zhang D, Hubbard BP, Ling AJ, Rajman LA, Qin B, Lou Z, Gorbunova V, Aravind L, Steegborn C, Sinclair DA. A conserved NAD(+) binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging. Science. 2017;355(6331):1312-7. 3.Das A, Huang GX, Bonkowski MS, Longchamp A, Li C, Schultz MB, Kim LJ, Osborne B, Joshi S, Lu Y, Trevino-Villarreal JH, Kang MJ, Hung TT, Lee B, Williams EO, Igarashi M, Mitchell JR, Wu LE, Turner N, Arany Z, Guarente L, Sinclair DA. Impairment of an Endothelial NAD(+)-H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging. Cell. 2018;173(1):74-89 e20. 4.Airhart SE, Shireman LM, Risler LJ, Anderson GD, Nagana Gowda GA, Raftery D, Tian R, Shen DD, O'Brien KD. An open-label, non-randomized study of the pharmacokinetics of the nutritional supplement nicotinamide riboside (NR) and its effects on blood NAD+ levels in healthy volunteers. PloS one. 2017;12(12):e0186459-e.

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