Molecular Sets（MOSES）: A Benchmarking Platform for Molecular Generation Models，AI制药领域，分子生成必读文章

1 研究背景

深度学习模型在生物医学领域得到广泛应用，目前有很多分子生成模型，但不清楚如何对它们进行排序和比较，因此作者引入了一个称为MOSES的基准测试平台。
文章提出的平台MOSES是一个基准平台，用来标准化分子生成模型的训练过程，并对不同的模型进行比较。MOSES提供了训练集和测试集，并提供了一组用于评估生成的分子质量和多样性的指标，同时MOSES已经实现并比较了几种模型。
文章代码可在github中获得：https://github.com/molecularsets/moses

2 分子表示方法

2.1 字符表示

①SMILES：最常用，以深度一阶遍历分子图的生成树，并存储原子和边标记。SMILES还使用特殊标记来表示未被生成树覆盖的分支和边。
②DeepSMILES：是SMILES的扩展，通过改变 分支和环闭包 的语法来减少无效序列。
③SELFIES：在Chomsky type-2基础上增加了自引用函数。SELFIES通过将分支和环的信息分开保存，可以做到比较好的表现力。
④InChI：国际化学标识符，是一种更详细的字符串表示法，明确指定了化学式、原子电荷、氢和同位素。

2.2 分子图表示

在分子图中，每个节点对应一个原子，每条边对应一个键。这样的图可以显式或隐式地指定氢，氢的数量可以从原子的价态推断出来。
机器学习模型从图中提取关于分子的描述，深度学习模型通过GCNN等直接从图中学习。分子图表示如图1所示。

3 评判标准

3.1 valid&unique

valid：使用RDKit的分子结构分析器，检查芳香环中 原子的化合价和化学键 的一致性。有效性衡量模型捕捉明确的化学约束的能力，如化合价是否正确。
unique：检查模型不会出现模式崩塌而导致只产生几个典型的分子。

3.2 Novelty

新颖性是指生成原本不在训练集中的部分，新颖性过低意味着过拟合。

3.3 Filters

生成分子的过程中，有一些分子在化学上是有效的，但其中可能包含我们不想要的片段。在构建训练集时要移除这些片段，同时我们希望模型不会生成这些片段。

3.4 Fragment similarity（Frag）

片段相似性比较了BRICS片段在生成集和参考集中的分布，取值为[0,1]。若两组分子中有相似片段，那么frag较大；若某些片段在生成集中表现过度或从未出现，那么frag较低。

3.5 Scaffold similarity（Scaff）

骨架相似性与片段相似性类似，显示生成集和参考集中的骨架有多相似，取值为[0,1]。若模型很少从参考集产生某种化学型，则度量值将较低。

3.6 Similarity to a nearest neighbor（SNN）

最近邻相似性，是指生成集G中的一个分子mG 与它在参考集R中 相距最近的分子mR 之间的平均Tanimoto相似性，值在[0,1]之间，且距离越近值越高。

3.7 Internal diversity（IntDiv）

内部多样性评估生成分子的化学多样性，检测模型是否出现模式崩塌的情况，取值范围在[0,1]。数值高说明有利于发现新结构；数值低说明模型生成的样本种类有限，忽略了化学空间的某些区域，可能发生模式崩塌。

3.8 Fréchet ChemNet Distance (FCD)

使用深度神经网络ChemNet的倒数第二层计算，该网络通过训练来预测药物的生物活性。ChemNet的倒数第二层是激活层，捕获了化合物的 化学和生物特性。FCD值非负，越小越好。作者建议使用FCD进行参数的调整和模型的选择。

3.9 Properties distribution

属性分布用来评估生成的分子的结构，在本文中使用了四个属性：
①Molecular weight (MW)：相对分子质量，是分子中原子质量的总和，用来判断模型是否偏向于生成较轻或较重的分子。
②LogP：辛醇-水分配系数，一种化学物质在辛醇中的浓度与它在水中的浓度之比，用来判断化合物的亲脂性。
③Synthetic Accessibility Score (SA)：合成可及性评分，启发式地估计合成给定分子的难易程度，用来评估分布式学习模型。
④Quantitative Estimation of Drug-likeness (QED)：药物相似性的定量估计，取值在[0,1]，用来估计一个分子成为候选药物的可能性。

4 数据集

4.1 初始数据集

ZINK Clean Leads，包含约460万个分子。
文章使用了ZINK数据集，这是一个是一个小分子结构的数据库，用于药物的虚拟筛选，为药物研发提供了非常方便的药物性质测试。为了丢弃含有所谓“结构警报”的化合物，作者对数据集进行了过滤：首先过滤掉含有带电原子的分子，然后过滤掉环中分子数大于8的大环分子，最后使用MCFs和PAINS过滤器进行过滤。最终数据集MOSES dataset包含约194万个分子，接着，作者又把数据集分成了train、test和scaffold test，分别有159万、17.5万、17.5万个分子。

4.2 过滤

①含有带电原子的分子（含C, N, S, O, F, Cl, Br, H除外）；
②环中分子数大于8的大环分子；
③medicinal chemistry filters (MCFs)；
④PAINS filters。

4.3 最终数据集

MOSES dataset，约194万个分子，如图2。