计算机辅助药物设计 开发新药,前沿新知 | 计算机辅助药物设计应用现状

近年来计算机科学的迅速崛起，带动了深度学习、数据挖掘、人工智能等新兴技术的快速发展。在医药研发领域，计算机辅助药物设计(computer aided drug design, CADD)更是取得了瞩目成果。

图1. 药物研发基本流程

来源：凯莱英整理

图2. CADD主要内容

来源：Computer-Aided Drug Design: An Innovative Tool for Modeling

药物活性靶点筛选

药物与机体生物大分子的结合部位即药物靶点。从生理功能上可将药物靶点分为受体、酶、离子通道、转运体、免疫系统、基因等类型。科研人员发现，药物靶点与病理状态密切相关，药物靶点的正确选择与确定是药物研究与开发的基石。数据显示，50%以上的药物靶点是各类受体，20%以上的药物靶点是酶，由此，科研人员开发了大量酶抑制剂作为临床药物。此外，6%的药物作用靶点是离子通道，3%的药物作用靶点是核酸，其他20%药物靶点作用机理尚不清楚。

不仅如此，一种疾病的机理往往与多个靶点相关。计算机技术在药物靶点筛选方面主要有虚拟筛选和药效团设计两种方法。药物的虚拟筛选是指用计算机的方法，对含大量分子的虚拟组合库进行处理和评估，利用软件筛选和物化性质排除等方法，寻找可能与配体结合的活性较高的小分子化合物。虚拟筛选的基本思路是建立靶点的CADD模型，如分子对接(molecular docking)模型、药效基团(pharmacophore)模型、QSAR模型等，借助模型建立的对应化合物库进行虚拟筛选，获得对应的命中化合物组或命中靶点，不同命中化合物组中的共同化合物或者能命中多个靶点的化合物就是候选的多靶点药物。药效团设计主要是在活性化合物的药效特征或药效片段的基础上，通过药效团连接或整合保留有用的特征、去除不良反应的特征或无效特征，从而设计出多靶点药物。

由于20%以上药物靶点是蛋白酶，因此通过计算机预测蛋白质结构，进而遴选合适的靶点，也是新药研发的方向之一。目前实验室获得蛋白三维结构的主要方法是X射线衍射方法或核磁共振方法，但这类方法成本高昂，而一些蛋白预测软件以及深度学习算法已成为科学研究的得力工具。文献报道，Khurana等用CNN方法能预测蛋白质的溶解度，准确率达0.77；Fang等利用Deep3I预测蛋白质结构；Hou等利用DeepSF也预测出蛋白质结构，准确率最高达0.75；Hanson等利用LSTM能预测无序蛋白和蛋白质间的生物作用。

表1. 深度学习在蛋白质结构预测方面的应用

来源：药学进展

先导化合物的设计优化

CADD在先导化合物的设计与优化应用主要包括高通量虚拟筛选、基于结构(SBDD)或基于配体(LBDD)的药物设计等技术。

高通量筛选能针对靶点的三维结构或药效团模型、QSAR模型，从具有成千上万化合物的数据库中遴选出理想的小分子，进行生物活性测试。基本思路是首先通过组合化学将大量的氨基酸、核苷酸、单糖等基本分子组合形成化合物库，该化合物库具有结构多样化的特征分子，也被称为“非合理药物设计”，借助自动化数据收集与分析系统最终搜索获得新化合物。

基于结构的药物设计(SBDD)主要根据药物靶点结构，探究靶点受体和小分子之间的互相作用，设计出与活性口袋互补的理想分子。SBDD的方法包括分子对接、全新药物设计等，常用的分子对接软件有Dock、Auto Dock、gold、MOE等。

基于配体的药物设计(LBDD)是根据已知活性的小分子结构，建立药效团模型或定量构效关系，预测新化合物活性或改良原有化合物结构，其中构建药效团模型能快速从化合物库中筛选出有特定药效特征的化合物，甚至推导出靶点活性位点结构，进一步探索分子作用机制。

临床开发

临床药物的计算机模拟(CTS)作为近年来刚兴起的交叉学科，引起制药界的广泛关注。统计显示，在新药研发阶段，60%的药物由于药物代谢差或毒性大等原因开发失败，对制药企业造成极大损失。而CTS的出现能在药物研发中指导实验设计，在实际投入临床之前对关键假设进行计算机模拟，最大限度获得药物信息，降低临床试验的研发投入，提高研发效率和成功率。

图3. CST一般流程来源：基于计算机药物临床试验模型的分析及研究

一般CTS常常针对药剂量、血药浓度、药效间关系，分析给出不同药剂量情况下的血药浓度变化，预测不同给药方案对药物效果的影响。具体过程包括仿真模型建立，例如比例优势模型、药动学/药效学模型建立、模拟计算、模型仿真及结果分析等。在CST中，药代动力学和毒理学是药物临床前研究的重要组成部分。目前常用的药物代谢预测软件有MetabolExpert、ADMET Predictor等。其他还有一些软件，如DEREK、TOPKAT，能预测药物的致癌性、诱变性、皮肤敏化作用、动物体内难以预测的药物反应等。有研究人员以抗偏头痛新药那拉曲坦(Naratriptan)为例，模拟药物临床试验疗效和不同因素之间的关系，发现血药浓度和药效之间存在滞后环节，而且不同给药剂量和时间对疼痛减轻产生不同的影响，通过分类讨论分析，能切实帮助研发人员调整临床试验方案。

随着计算机科学及众多基础学科的发展与进步，基于计算机图形学、数据库技术、人工智能等新技术的药物分子设计手段正日臻成熟，不断取得突破性进展，有力推动药物设计领域日趋完善。这不仅为新药创制事业提供了新利器，更有效加速了新药成功开发的概率、缩短新药上市周期，更好地满足未被满足的临床需求。

参考文献：

1.https://www.kanyanbao.com/newsadapter/newcjnews/read_news.htm?id=2574591

2.https://www.ixueshu.com/download/2e1c32172b661dd83ac9e6b6bc75bee7318947a18e7f9386.html

3.深度学习在药物研发中的研究进展，药学进展，2020年5月

4.https://www.docin.com/p-1044226094.html

5.http://d.wanfangdata.com.cn/thesis/Y2379126

6.http://www.bio-review.com/lead-compound/

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(责任编辑：刘思慧)