2022-03-13

PNAS | 抑制分化关键基因保护多能性

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收录于话题#前沿分子生物学机制

由伊利诺伊大学（U of I）Urbana-Champaign的一个团队领导的研究人员现在报告了一种蛋白质的发现，该蛋白质在促使体内干细胞关闭其多能性并进入最终功能状态方面发挥着关键作用。他们的研究表明，这种被称为BEND3的分子可以关闭数百个与分化相关的基因的表达，从而维持细胞的干细胞样状态。他们的研究结果表明，只有当BEND3被下调时，细胞才能分化成它们指定的形式和功能。一旦细胞分化，它们通常会停止活跃增殖。

该研究的负责人、U of I Urbana-Champaign细胞和发育生物学教授兼系主任Supriya Prasanth博士认为，这些发现与理解正常发育有关，并且可能对癌症研究有用。“在大多数癌症中，细胞正在经历这种猖獗的增殖，因为细胞周期调节剂不能正常发挥作用。癌细胞对治疗的反应的预后通常与其分化状态有关。肿瘤分化程度越高，预后越好。”

Prasanth及其同事在《PNAS》上的一篇题为“BEND3 safeguards pluripotency by repressing differentiation-associated genes”的论文中报告了他们的发现。他们在论文中总结道，“我们的结果支持了一个模型，在该模型中，由BEND3介导的转录抑制对于正常发育和防止分化至关重要。”

胚胎干细胞和其他多能干细胞分裂迅速，有能力成为体内几乎任何类型的细胞。长期以来，科学家们一直试图了解促使干细胞关闭多能性并采用其最终类型和功能的信号。Prasanth说，在治疗期间肿瘤缩小后，干细胞有能力重新填充肿瘤。找到一种能使癌细胞从增殖转向分化的分子开关可能有助于癌症治疗。

作者指出，含有BEN结构域的蛋白质已被确定为参与调节基因表达的一类重要因子，但它们如何调节染色质功能和转录的分子基础仍有待确定。“哺乳动物基因组编码了几种BEN结构域蛋白，但我们对这些蛋白的功能知之甚少。”Prasanth实验室专注于细胞周期调节器，该团队的早期研究确定BEND3在该系统中具有潜在的重要作用。研究人员发现，当BEND3与染色体上的关键区域结合时，它会减少或阻止数十个基因的表达。当BEND3被移除时，基因表达会反弹。

“我们之前发现了含有BEN结构域的蛋白质BEND3，这是脊椎动物中一种高度保守的蛋白质，与异染色质结构相关，并作为转录抑制因子发挥作用。”作者指出，“最近，一项蛋白质组学筛查发现BEND3是一种仅与基因启动子结合的因子，表明其在转录调控中的作用。”Prasanth继续说道：“当你进行这些基因表达研究时，你可以看到数百个基因上升，数百个下降。但这到底意味着什么？”

通过他们的新工作，研究人员证实BEND3在多能干细胞中高度表达，并与参与分化的基因启动子结合。“值得注意的是，BEND3在胚胎干细胞和iPSCs（诱导多能干细胞）中的表达很高。”他们写道，“我们发现BEND3与800个基因启动子结合，其中一部分基因在BEND3缺失后表现出表达改变，这与BEND3直接影响这些基因表达的观点一致。”研究结果表明，许多被BEND3抑制的基因促进了细胞分化。相反，他们写道，“从多能干细胞中去除BEND3会导致细胞表现出分化表型，同时上调诱导分化的基因表达特征。”

对受BEND3缺失后神经元分化相关基因表达变化影响的通路的详细分析，强调了MAPK通路基因和p53通路的变化。科学家们评论说，众所周知，p53通路在促进人类胚胎干细胞分化中发挥了积极作用。

BEND3不是细胞分化途径的唯一调节剂；Prasanth说，它与这一过程中的许多其他分子调节剂结合并相互作用。但它的存在与否似乎对于决定细胞命运至关重要，这使得它在过程出错时成为潜在医疗干预的有吸引力的目标。

伊利诺伊州的研究生Fredy Kurniawan、Neha Chetlangia与博士后研究员Mohammad Kamran博士、U of I细胞与发育生物学实验室教授Kannanganattu Prasanth博士、美国国立卫生研究院国家癌症研究所的高级研究员Mirit Aladjem博士合作，共同领导了这项报告的工作。

在发表在《Genes and Development》杂志上的一篇附带论文中，Prasanth实验室和Memorial Sloan Kettering癌症中心的合作者提供了对BEND3介导的基因调控的结构性见解。