2022-04-19

Nature Cancer | CDH17-CAR T细胞特异抑制神经内分泌肿瘤和胃肠道癌症

原创 图灵基因 图灵基因 2022-04-19 09:14

收录于话题#前沿分子生物学机制

嵌合抗原受体（CAR）疗法表明，它们可以治疗血癌，即白血病和淋巴瘤。实体瘤是另一回事。事实上，诸如神经内分泌肿瘤（NET）和胃肠道癌症（GIC）等实体肿瘤已经能够抵抗CAR疗法。但这可能正在改变。宾夕法尼亚大学医学院（Penn Medicine）已经开发出可以杀死NET和GIC小鼠模型中的肿瘤细胞的CAR T细胞。更好的是，CAR T细胞对健康的上皮细胞没有毒性。

CAR T细胞的选择性有点令人惊讶。毕竟，CAR T细胞靶向肿瘤相关抗原CDH17，该抗原同时存在于癌细胞和健康上皮细胞中。为了解释这种选择性，宾夕法尼亚大学医学院的研究人员指出，在健康的上皮组织中，CDH17仅局限于细胞之间的紧密连接处。因此，在健康的上皮细胞中，CDH17被有效地屏蔽了CAR T细胞。

更多信息发表在《Nature Cancer》上的一篇题为“Potent suppression of neuroendocrine tumors and gastrointestinal cancers by CDH17CAR T cells without toxicity to normal tissues”的文章中。这篇文章描述了研究人员如何分离出一种源自美洲驼的纳米抗体VHH1，并发现它与CDH17结合，这是一种在GIC和NET中上调的细胞表面粘附蛋白CDH17。

“VHH1-CAR T细胞（CDH17CARTs）以依赖CDH17的方式杀死人类和小鼠肿瘤细胞。”文章作者写道，“在异种移植肿瘤或原位小鼠模型中，CDH17CARTs根除了表达CDH17的NET和胃癌、胰腺癌和结直肠癌。”

这项研究的结果首次在神经内分泌肿瘤中靶向CDH17，表明一类新的肿瘤相关抗原可用于肿瘤中的CAR T细胞，但可从健康组织中的CAR T细胞中分离出来。

在人类和小鼠中，CDH17主要在肠道系统中表达，即在正常的肠上皮细胞中表达。然而，在小鼠研究中，CDH17CAR T细胞没有攻击正常细胞，这可能是因为CAR T细胞无法到达或结合正常肠上皮细胞之间紧密连接的健康组织。

“我们的研究表明，CDH17CAR T细胞可以消除NET和GIC等实体瘤，但不会损害同样表达CDH17的健康正常组织，因为CDH17被隔离并隐藏在正常细胞之间。”Nature Cancer文章的资深作者、宾夕法尼亚大学Abramson家族癌症研究所癌症生物学系教授、医学博士Xianxin Hua说，“这为探索一类新的肿瘤抗原开辟了途径，这种抗原也在正常细胞中表达，但受到CAR T细胞攻击的保护，有望成为开发更安全的实体瘤免疫疗法的又一重要步骤。”

GIC和NET一旦扩散，往往是致命的。全世界每年约有500万例GIC新病例。这凸显了科学和临床进步的必要性。

“既然我们已经将CDH17确定为一个有希望的新类靶点，我们就可以采取多管齐下的方法来靶向CDH17，并启动一项治疗耐药NET和GIC的I期研究。”第一作者、宾夕法尼亚大学癌症生物学系研究科学家Zijie Feng博士说，“CDH17 CAR T细胞可能特别适用于实体瘤患者，这些发现激发了对CAR T细胞的进一步研究，这些细胞可以针对之前已注销的肿瘤相关抗原进行开发。”