NAT REV | B细胞在中枢神经系统疾病中的类别，分布和病理生理
原创 骄阳似我 图灵基因 2021-12-29 07:04
收录于话题#前沿分子生物学机制
撰文：骄阳似我
IF：53.106
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亮点：
本文讨论了B细胞如何进入并持续存在于中枢神经系统（CNS）中，以及在许多神经系统条件下，B细胞如何集中在CNS屏障内。本文强调B细胞如何通过抗体分泌，抗原呈递和神经毒性分子的分泌来促进CNS病理学。总体而言，了解B细胞积累的常见和发散原理及其在CNS中的作用可以为治疗这些破坏性的神经系统疾病提供新的见解。
B细胞最初是通过寻找抗体的细胞来源的研究来鉴定的，这导致了抗体分泌浆细胞的发现，并最终发现了它们的前体B细胞。同样，在中枢神经系统（CNS）疾病的背景下对B细胞的研究通常由于脑脊液（CSF）或损伤部位的抗体检测而开始。B细胞可能导致多发性硬化症（MS）的第一个迹象是检测脑脊液中的抗体。对这些抗体的抗原靶标的研究导致发现了自身免疫性疾病神经脊髓炎视神经（NMO）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体相关疾病，并将它们指定为与MS分开的实体。B细胞可以独立于抗体产生而对CNS病理学做出贡献的概念在MS中首次被暗示，其中CD20+ B细胞的消耗被证明是一种有效的治疗方法。这是一个意想不到的结果，因为B细胞在MS期间代表了CNS中一小部分免疫细胞，在受损部位的CNS实质中没有明显发现，而是在进入CNS的障碍后面发现的。自这一发现以来，研究B细胞如何独立于抗体产生和远距离促进CNS免疫和病理学的研究是一个不断增长的研究领域。关于B细胞是否从CNS内部或外部促成这些疾病，仍有许多未解答的问题，如哪些B细胞亚群负责促进病理学和修复，以及B细胞使用什么机制来影响CNS病理学。
近期，在Nature Reviews Immunology杂志上发表了一篇名为“B cells in central nervous system disease: diversity, locations and pathophysiology”的文章，特别关注B细胞在CNS中的作用，涵盖它们在健康和CNS疾病中的代表性和定位。回顾了B细胞如何进入并持续存在于CNS中，以及它们使用哪些效应器功能来促进病理学，特别关注MS，因为大量相关数据来自MS领域。这些讨论强调B细胞是体内平衡和疾病中CNS反应的重要调节因子。
成熟B细胞是已经完成发育的细胞。它们大致分为抗原经验足或抗原经验不足（幼稚）B细胞。幼稚B细胞可进一步分化为B1 B细胞、滤泡B细胞（又称B2 B细胞）和边缘B区细胞。招募幼稚B细胞通过抗原结合与共刺激信号传导或与T细胞联合诱导引发的B细胞受体（BCR）刺激参与免疫反应，以帮助诱导T细胞依赖性免疫反应。T细胞依赖性免疫应答的产物是分化的B细胞亚群，如记忆B细胞，T-bet+记忆B细胞和浆细胞。当B细胞通过其B细胞受体（BCR）与其抗原结合并且同源T细胞反应被激活时，T细胞依赖性B细胞分化开始。激活的B细胞和T细胞然后通过修饰它们对趋化因子受体的表达移动到B细胞卵泡和T细胞区的边界并通过物理相互作用形成同源对。这些相互作用可以诱导B细胞类开关重组，将其初始IgD和IgM同种型改变为IgG，IgA或IgE。这些相互作用驱动了大部分IgM低亲和力记忆B细胞，低亲和力浆细胞和生前中心B细胞的分化，这些细胞通过T滤泡辅助细胞重新进入B细胞卵泡以播种新的生发中心。生发中心由生发中心B细胞，T滤泡辅助细胞和支持细胞组成，这些细胞组织和维持生发中心环境。在生发中心，T滤泡辅助细胞在生发中心B细胞中诱导体细胞超突变，并引导它们分化成高亲和力短寿命和高亲和力长寿命浆细胞并转化为T-bet–或 T-bet +记忆 B 细胞。然后，如果记忆B细胞再次暴露于抗原（次级生发中心），它们以后可以参与免疫反应。B细胞通过抗体产生，抗原呈递和分泌产物的产生来促进免疫力。当抗体结合其靶标时，它们可以启动抗体依赖性细胞毒性、补体依赖性细胞毒性或吞噬作用。抗原呈递是B细胞内吞抗原，然后处理并将其加载到MHC II类分子上以呈递给CD4+ T细胞的过程。B细胞的抗原呈递对于维持生发中心以及激活和极化CD4+ T细胞反应至关重要。B细胞影响免疫反应的另一个主要机制是促炎和抗炎细胞因子的分泌。调节 B 细胞通常产生抗炎细胞因子，而抗原经历的B细胞通常分泌促炎细胞因子。图1：T细胞依赖性B细胞分化。
MS是中枢神经系统的炎症和退行性疾病，其中少突胶质细胞和神经元在白色和灰质中丢失，导致神经功能障碍的积累。MS的进展大致分为复发缓解MS（RRMS）阶段，其中神经功能障碍表现和消退，以及继发性进行性MS（SPMS）或原发性进行性MS（PPMS）阶段，其中神经功能障碍累积，恢复期最短。消耗CD20+ B细胞的单克隆抗体在治疗MS的复发期方面非常有效，并且在一些患者中，也治疗MS的进展形式。虽然B细胞可以从外围促进MS病理学，有相当多的证据表明B细胞进入CNS屏障区域参与CNS病理学。MS病变可广泛分为灰质病变，其中皮质位置通常与脑膜炎症和白质病变相关。后者可以是充满免疫细胞的活动性病变，具有与巨噬细胞/小胶质细胞相关的活动脱髓鞘边缘和脱髓鞘免疫性非活性中心的混合活性 - 非活性病变，或无活性脱髓鞘病变。活性和混合活性-非活性病变可根据巨噬细胞/小胶质细胞中是否存在髓鞘蛋白进一步细分为脱髓鞘和脱髓鞘后病变。
病变的描述是脑膜以及灰质和白质病变中相对于T细胞和巨噬细胞/小胶质细胞的平均B细胞数量的近似值。B细胞和浆细胞群在多发性硬化症患者的脑脊液（CSF）中扩增，但分别仅占总免疫细胞的0.5-11%和0.25-12%。灰质病变可分为具有弥漫性 B 细胞浸润的病变，或在脑膜腔 B 细胞聚集体中形成大量 B 细胞集合的 B 细胞，这些 B 细胞通常在沟的底部形成。相对于脑膜腔内的弥漫性B细胞，B细胞聚集体与巨噬细胞，T细胞和一些浆细胞向中枢神经系统实质的浸润增加，灰质脱髓鞘和近端小胶质细胞活化有关。在白质病变中，B 细胞和浆细胞常见于毛细血管后静脉的血管周围空间，但在实质中很少发现。浆细胞与B细胞位于相同的位置，但无论病变类型如何，都比B细胞更容易进入中枢神经系统的实质。
在MS患者中，中枢神经系统中的B细胞和浆细胞主要存在于脑膜和血管周围，但它们也少量存在于实质中。有初步证据表明 B 细胞在 MS 中进入脉络丛。相对于健康人，MS患者的脑脊液中B细胞和浆细胞也扩增，特别是在活动性疾病期间，B类细胞和浆细胞克隆扩增。与进行性 MS 患者相比，B 细胞在 RRMS 患者的脑脊液中的发生率也高出 1-3 倍。根据验尸研究，脑膜和血管周围B细胞聚集体在MS中变化很大，在某些患者的病变中它们几乎不存在，或者主导其他患者的病变。与 PPMS 相比，RRMS 和 SPMS 中的脑膜和血管周围 B 细胞更多，而浆细胞在进行性 RRMS 中更为普遍。B 细胞在活动性病变的实质和血管周围空间中更常见，相对于混合性活动-非活性或非活性病变，而浆细胞常见于混合活性-非活性或非活性病变。B细胞和浆细胞在正常出现的白质中都很罕见。与脑膜炎症相关的皮质病变通常有B细胞，这些B细胞主要保留在脑膜中。图2：B细胞在多发性硬化症病变中的位置。
B细胞可以通过BBB，脑膜屏障和脉络丛募集。这些位点中的每一个在结构上都有所不同，但是从血液移动到这些位置的整个过程都以类似的方式进行。下面，将概述B细胞用来通过这些障碍的机制。值得注意的是，TH17在打开BBB并为B细胞在CNS中持续存在的环境方面发挥着重要作用，为CNS B细胞的募集和持久性增加了另一层复杂性。免疫细胞通过首先沿着血管腔滚动并被当地生产的细胞因子激活来招募到中枢神经系统（CNS）中。B细胞的活化，包括通过在内皮细胞上发现的趋化因子，然后诱导整合素的构象变化，允许高亲和力相互作用和牢固地拴在血管上;这使得细胞能够穿过内皮细胞层迁移到CNS屏障，如血管周围空间。虽然在B细胞进入CNS的背景下，这一过程尚未完全理解，但已知框中显示的几个分子在不同阶段影响其迁移到CNS，而其他分子仍然有争议或研究不足。CXCL， CXC-趋化因子配体;CCL，CC-趋化因子配体。图3：B细胞募集到CNS的机制。
B细胞可以通过未知机制直接使用分泌分子破坏中枢神经系统（CNS），包括诱导少突胶质细胞和神经元死亡的外泌体。抗体通过促进中枢神经系统屏障中的T细胞再激活，促进其迁移到实质中，直接有助于多发性硬化症病理学，并通过促进髓鞘上补体的沉积增强髓鞘吞噬作用，髓鞘上的膜攻击复合物形成，以及增强B细胞免疫反应的激活。一些MS患者具有所谓的"模式II病变"，其在白质中具有抗体和补体沉积物，提供形成可能具有破坏性的膜攻击复合物的潜力。大多数活动性、混合性、非活性和非活性病变均有IgM 或 IgG 沉积，其中 IgG 更常见。在MS病变中检测到各种抗体同种型，每种都有典型的沉积模式。IgA 见于通常与轴突和脉管系统结合的病变。然而，目前尚不清楚这些病变的病理学是由CNS衍生的还是外周产生的抗体驱动的，因为去除循环血清抗体的治疗性血浆交换使这些受试者受益。最近被强调的另一种可能性是，B细胞可以非常规方式对MS做出贡献：通过产生致病性微囊泡或外泌体。表明来自B细胞的大分泌颗粒诱导培养的少突胶质细胞和神经元的死亡，这归因于分泌的外泌体。目前，没有明显的机制表明这些外泌体在其靶标中诱导细胞死亡，也没有证据表明外泌体是否由体内CNS中的B细胞产生。在MS患者和EAE动物中，中枢神经系统中的B细胞可能通过物理相互作用支持T细胞反应来间接促进损伤。B细胞在MS中的另一个新兴和重要作用是它们能够制造促炎细胞因子，这些细胞因子可以改变炎症环境以激活巨噬细胞和/或小胶质细胞和T细胞等细胞。图4：B细胞用于影响多发性硬化症病理学的直接和间接机制。
在MS的背景下，已经提出了几种机制来解释B细胞如何促进MS。本文强调B细胞与T细胞相互作用以促进T细胞病理学，并且几种类型的分泌B细胞产物，包括细胞因子，细胞外囊泡和抗体，都可能有助于MS病理学。目前尚不清楚的是，这些不同的机制在中枢神经系统内与外围的活跃程度，以及B细胞的哪些亚群主要使用这些疾病机制来促进病理学。还注意到，虽然MS中B细胞浸润到CNS中与CNS损伤有关，但并非所有CNS条件都普遍如此。目前，尚不清楚是否存在将B细胞转化为致病实体的特定触发因素，或者它们的不同作用是否仅仅是由于疾病的慢性性或其他因素。同样清楚的是，肠道微生物组可以调节中枢神经系统中的B细胞功能。更好地了解B细胞在本文讨论的各种条件下的差异将极大地有利于理解B细胞用于促进神经变性或神经保护的机制，并可能潜在地解锁所需的治疗靶点。
教授介绍：
V. Wee Yong
V. Wee Yong博士是Hotchkiss Brain Institute和卡尔加里大学临床神经科学和肿瘤学系的教授。他共同指导霍奇基斯脑研究所的多发性硬化症（MS）计划，并担任加拿大神经免疫学研究主席。V. Wee Yong博士是加拿大MS协会医学咨询委员会的前任主席，他领导着艾伯塔省endMS区域研究和培训中心，并且是7种国际期刊的编辑委员会成员。2012年，他被国际社会选为国际神经免疫学会副主席。
V. Wee Yong博士在温哥华不列颠哥伦比亚大学获得博士学位，并于1989年开始在麦吉尔大学蒙特利尔神经学研究所任教。他于1996年搬到卡尔加里。他的研究兴趣在于神经免疫学，神经保护和中枢神经系统再生领域，他的项目一直以MS，脊髓损伤和恶性胶质瘤为指导。
V. Wee Yong博士发表了208篇同行评审的手稿，他的研究已被转化为MS和脊髓损伤的临床试验。他的工作在科学出版物中被其他作者引用了超过12，000次。2003年，他被授予女王金禧年奖章，以表彰他代表加拿大MS协会的志愿者活动。2010年，V. Wee Yong博士被选为加拿大健康科学院院士，这是医学科学工作者的最高荣誉。
参考文献：
Jain, R.W. and V.W. Yong, B cells in centralnervous system disease: diversity, locations and pathophysiology. Nat RevImmunol, 2021.