Nature Reviews最新综述：非霍奇金淋巴瘤药物
来源：麻省医疗国际
非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkinlymphoma，NHL）是一组淋巴系统恶性增殖性疾病的统称，包括众多类型的淋巴细胞瘤，世界范围内影响着约150万人，其主要起源于B淋巴细胞（>85%），少数起源于T细胞和自然杀伤细胞。通常按预后情况将其分类为进展缓慢或惰性NHL（iNHL），进展迅速或侵袭性NHL（aNHL）；其中滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的iNHL，占总NHL患者约1/5，而弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）则是最常见的aNHL，占总NHL患者约1/3。
当前的治疗方案
临床指南推荐的一线治疗方案为以利妥昔单抗（BR）和obinutuzumab（限FL）为代表的抗CD20免疫疗法联合苯达莫司汀或环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（CHOP）四联疗法。大多数NHL亚型患者的缓解率都很高（DLBCL为 80%；FL90%），3年无进展生存率(PFS) 约为70%，但复发现象也较为普遍。针对复发/难治性(R/R)NHL的治疗仍是一项巨大的挑战，治疗方案的确定往往是由医生和患者的偏好驱动，但一般也会涉及抗CD20抗体和化疗。免疫调节药来那度胺(Revlimid；Celgene)与利妥昔单抗联用还适用于不符合高剂量化疗条件的患者。对于符合条件的患者，由自体干细胞移植支持的高剂量化疗可使疾病长期缓解。
最近批准用于治疗R/RNHL亚型的药品包括CD30靶向抗体偶联药物（ADC）brentuximabvedotin（Adcetris；SeattleGenetics），两种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，伊布替尼（Imbruvica；AbbVie）和阿卡替尼（Calquence;AstraZeneca），以及三种磷脂酰肌醇3-激酶γ和/或δ（PI3Kγ/δ）抑制剂，idelalisib（Zydelig；GileadSciences），copanlisib（Aliqopa；Bayer）和duvelisib（Copiktra；VerastemOncology）。针对R/R原发性纵隔BCL患者，FDA还批准了PD-1抑制剂pembrolizumab（Keytruda；Merck＆Co.）
对于那些已经用尽前述几线疗法，并出现耐药的患者，可以尝试选择2017年获批上市的CD19靶向嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）tisagenlecleucel（Kymriah;Novartis）和axicabtageneciloleucel（Yescarta;KitePharma）。不过，这些CAR-T细胞疗法都存在细胞因子释放综合征和神经毒性风险。此外，373,000美元到475,000美元高额治疗费用，以及CAR-T疗法实施过程中供应链保障的挑战也需慎重考虑。
新兴的疗法
许多有前景的NHL疗法正在研发中（表1）。如Amgen的blinatumomab（Blincyto），一种双特异抗体（BiTE），可与T细胞上的CD3靶点和B细胞上的CD19靶点结合，已获批用于B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗，目前正针对经两个化疗周期后不再产生完全代谢反应的R/R侵袭性B细胞NHL患者展开II/III期试验。尽管blinatumomab存在严重的神经毒性且给药繁琐——通过动态注射泵持续输注4至8周，该药在所有NHL亚型患者中的总缓解率（ORR）为69％，完全缓解率（CR）为37％。
表1 |研发后期NHL治疗药物概览
注：ADC，抗体偶联药物；BCL2，B细胞淋巴瘤因子-2；BiTE，双特异抗体；CAR，嵌合抗原受体;；PKCβ,蛋白激酶Cβ;PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶。
Polatuzumab vedotin，罗氏的抗CD79BADC，目前正评估其与化疗和利妥昔单抗联用治疗先前未接受过治疗的DLBCL患者的效果。尽管II期临床数据中FL患者的生存期无差异，但针对DLBCL患者的结果却令人备受鼓舞（与BR单药相比，PFS为6.7个月vs.2个月，mOS为11.8个月vs.4.7个月），这也让大家对正在进行的III期临床研究POLARIX的结果充满期待，该研究初步预计2019年12月完成。Polytuzumabvedotin的有效性和安全性预计与brentuximabvedotin相似，并有可能改变DLBCL的一线治疗标准。
MOR208（MorphoSys/ Xencor），一种CD19靶向单克隆抗体（mAb），正在进行的II/ III期研究（B-MIND）将评估其与苯达莫司汀联用对比BR单药治疗R/RDLBCL患者的效果。在II期L-MIND研究中，MOR208展现了良好的耐受性，ORR为49％，并且33个出现缓解的患者中有29个患者为持续缓解；此外，当与来那度胺联用时，R/ R DLBCL患者的CR为31%。然而，针对淋巴瘤的治疗中，靶向CD40，CD22或人白细胞抗原-DRmAb的效果均未能超过利妥昔单抗，至于CD19靶向的mAb表现是否也是如此，还有待一项关键III期研究的结果进一步观察；但如果成功，MOR208与化疗联用就可以为DLBCL一线治疗提供替代方案。此外，基于抗CD19抗体的疗法可能成为抗CD19CAR-T疗法更便宜的替代选项。
Ofatumumab（Arzerra），诺华的CD20靶向单克隆抗体，与利妥昔单抗靶向CD20上的不同表位，已获批用于治疗R/R慢性淋巴细胞白血病（CLL），另有III期临床研究（COMPLEMENTA +B）评估其与苯达莫司汀联用治疗对利妥昔单抗无应答的B细胞iNHL患者的效果，但顶线结果未能显示PFS的任何显著改善。之前，在针对R/RDLBCL患者的ORCHARD研究中，ofatumumab较之利妥昔单抗也未能显示更好治疗效果。
两个检查点抑制剂也针对NHL展开了研究。一个是靶向PD-L1的Avelumab（Bavencio；MerckKGaA / Pfizer），III期临床研究（JAVELINDLBCL）正评估其联合用药方案（分别联合利妥昔单抗，utomilumab（4-1BB激动剂）和/或化学疗法）对DLBCL患者的治疗效果。另一个是靶向PD1的纳武尤单抗（Opdivo；BMS），II /III期临床研究NIVEAU正评估其联合利妥昔单抗治疗老年R/ R NHL患者的效果。这些免疫疗法的有效性预计与帕博利珠单抗（ Keytruda；Merck& Co.）相似，并且如果采取正确的联用方案，可在NHL治疗中取得一席之地。
Lisocabtagene maraleucel（JCAR017），JunoTherapeutics / Celgene的抗CD19CAR-T候选药物，正在进行针对R/RB细胞恶性肿瘤患者的II期探索性研究（PLATFORM）。已公开的数据显示，JCAR017的毒性可能低于现有的CAR-T疗法，并可能在门诊时完成治疗。这样不仅会提高患者满意度，也可以大幅降低治疗成本。
一些靶向肿瘤细胞存活路径的小分子也已处于研发后期。值得注意的是，评估B细胞淋巴瘤因子-2（BCL2）抑制剂venetoclax（Venclexta/ Venclyxto；AbbVie/ Roche）联合伊布替尼治疗套细胞淋巴瘤的II期/III期临床研究（SYMPATICO）真正进行。Venetoclax已获批用于CLL的二线治疗；意外的是，它未能在FL患者中显示出疗效。Venetoclax联合伊布替尼与抗CD20mAb的方案有望进一步增强治疗效果。
有三种口服激酶抑制剂处在不同研发阶段。
enzastaurin（DenovoPharma）靶向PKCβ和/或AKT，进度最快，进行中的III期临床研究（ENGINE）将评估其与利妥昔单抗和CHOP联合作为denovo生物标记1（DGM1）阳性，高风险DLBCL患者一线治疗方案的效果。Umbralisib（TGTherapeutics）为靶向PI3Kδ激酶抑制剂，目前处于II/ III期临床（UNITYNHL）阶段，评估其与新一代抗CD20单抗ublituximab（TG-1101）联用（或不联用）苯达莫司汀治疗先前已接受过治疗的NHL患者的效果，并计划针对惰性NHL患者展开III期临床研究（UNITY-iNHL）。Duvelisib，靶向PI3Kγ/δ的激酶抑制剂，已获批用于R/RiNHL的治疗，目前处于针对R/R外周T细胞淋巴瘤的II期临床研究（PRIMO）阶段。尽管PI3K抑制剂存在较高的的毒性，但随着安全性提高，umbralisib可挑战idelalisib和copanlisib作为BCL后期治疗的选择。然而，想要开拓市场，则必须与当前的治疗金标准——利妥昔单抗进行头对头对照试验。
市场现状
全球范围内，NHL市场在2018年创造了64亿美元的收入，较之2013年的45亿美元（2013-2018年复合年增长率（CAGR）为7.3％）大幅增加（图1）。2018年，抗CD20单体，即利妥昔单抗和obinutuzumab，占据NHL市场的主导地位，占销售额的65％；其次是靶向BTK或PI3Kγ/δ小分子抑制剂（伊布替尼和idelalisib），二者销售总额为12亿美元（占销售额的19％）；Lenalidomide和bortezomib（Velcade；Takeda/ Johnson＆Johnson）则占销售额的2％。
图1| 全球非霍奇金淋巴瘤药物销售额($USbillions, 2018 and 2023). IMiDs，免疫调节药；mAbs，单克隆抗体;PIs，蛋白酶抑制剂。
到2023年，NHL市场预计将达到93亿美元（2018-2023年的复合年增长率为7.7％），主要由高价生物和靶向疗法的推动。Polatuzumabvedotin，MOR208和venetoclax估计将在预测期内进入市场。此外，异军突起的CAR-T疗法可以说将会是大多数NHL亚型患者最有希望的治疗选择。从长远来看，它们的安全性，供应链和成本效益将决定其市场占有情况。
重要的是，随着利妥昔单抗专利到期，“独占期”的结束，抗CD20单克隆抗体类产品市场份额的增长可能会因包括已获批上市的Truxima（Celltrion）和Rixathon/Riximyo（Sandoz）在内的生物类似物的进入而受到限制。不过，皮下注射型利妥昔单抗（Hycela）和obinutuzumab（第二代抗CD20产品）可能会在预测期内减缓生物类似物对市场份额的侵蚀。尽管取得了进展，NHL的治疗仍然面临着巨大的未满足需求；除了普遍有效治疗方案，基于个体突变状态分析，依据治疗-应答情况选择治疗方案将进一步改善治疗结果并降低成本。