Cancer Cell | 癌细胞胶原蛋白可能代表独特的治疗靶点
原创 图灵基因 图灵基因 2022-08-13 10:09 发表于浙江
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德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员的一项研究结果表明，癌细胞会产生少量自身形式的 1 型胶原蛋白（Col1），从而产生一种独特的细胞外基质，影响肿瘤微生物群并防止免疫反应。研究表明，这种异常的胶原蛋白同源三聚体变体具有致癌特性，其结构与人体内产生的正常胶原蛋白有着根本的不同，为治疗策略提供了高度特异性的靶点。
报道的临床前研究表明，Col1同源三聚体的缺失增加了胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠的总体存活率，并与抗PD-1免疫治疗的疗效改善有关。
该研究发表在《Cancer Cell》杂志上，以James P. Allison研究所癌症生物学主席、运营总监Raghu Kalluri医学博士的实验室之前发布的研究结果为基础，旨在对成纤维细胞和癌细胞产生的胶原蛋白的独特作用有一个新的认识。
“癌细胞会制造一种非典型的胶原蛋白来产生它们自己的保护性细胞外基质，从而帮助其增殖、生存和排斥T细胞的能力。它还改变了微生物群，帮助它们茁壮成长。”高级研究作者Kalluri说，“发现和理解这种独特的适应可以帮助我们针对更具体的治疗方法来对抗这些影响。”Kalluri及其同事在一篇题为“An oncogenic collagen I homotrimer from cancer cells binds to α3ß1 integrin and affects tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer”的论文中发表了他们的研究结果。
Col1是体内最丰富的蛋白质，由成纤维细胞产生，主要存在于骨骼、肌腱和皮肤中。它也被发现与胰腺癌有关。“Col1是人体内含量最丰富的蛋白质，在胰腺导管腺癌（PDAC）的微环境中广泛积累。”作者写道。此前，人们认为肿瘤中的胶原蛋白会促进癌症发展，但Kalluri的实验室表明，它可能在抑制胰腺癌进展中起到保护作用。“最近的研究表明，肌成纤维细胞产生的Col1会抑制PDAC，但PDAC中癌细胞（cancer-Col1）产生的Col1的结构和功能仍然未知。”该团队继续说。
在正常形态下，胶原蛋白是一种异源三聚体，由两条α1链（由Col1a1基因编码）和一条α2链（由Col1a2基因编码）组成，它们组装形成三螺旋结构，作为细胞外基质的一部分。然而，在研究人类胰腺癌细胞系时，研究人员发现这些细胞仅表达α1基因（Col1a1），而成纤维细胞则同时表达这两种基因。进一步分析表明，癌细胞通过表观遗传高甲基化使α2基因（Col1a2）沉默，从而产生由三条α1链组成的癌症特异性胶原蛋白“同源三聚体”。研究人员指出，“我们证明，PDAC癌细胞通过启动子的DNA高甲基化抑制Col1a2基因而产生a1链的Col1同源三聚体……总之，仅由Col1a1链组成的Col1同源三聚体的产生可能是人类和小鼠胰腺癌细胞的一个主要特征。”
为了研究这一观察的真实效果，研究人员创建了只在癌细胞中删除Col1a1的胰腺癌基因敲除小鼠模型。这种肿瘤特异性同源三聚体的缺失减少了癌细胞的增殖，并重新编程了肿瘤微生物组。这导致免疫抑制降低，这与T细胞浸润增加和癌细胞消除有关。
此外，这些基因敲除小鼠对抗PD1免疫疗法的反应更佳，这表明靶向这种癌症特异性胶原蛋白可能有助于增强抗肿瘤免疫反应。科学家们指出：“删除Col1同源三聚体可增强T细胞浸润，并使抗PD-1免疫治疗有效。”
“这一发现说明了小鼠模型的重要性，因为只有当我们注意到它们的存活率存在差异时，我们才发现这种异常胶原蛋白变体存在，并且是由癌细胞特异性产生的。”Kalluri说，“因为与正常胶原蛋白相比，它的生成量如此之少，如果没有特定的工具来区分它们，同源三聚体将无法被检测到。”
鉴于肠道和肿瘤微生物群与免疫反应之间的关系，研究人员还在他们的小鼠模型中探索了微生物群。有趣的是，肿瘤特异性胶原蛋白的丢失导致肿瘤内细菌成分的变化。髓源性抑制细胞（MDSC）相应减少，T细胞增加，有助于获得良好的生存结果。
通过用抗生素破坏微生物组可以完全逆转这些影响，这表明癌症特异性胶原蛋白通过增强促肿瘤微生物组来促进癌症进展。这是细胞外基质直接影响肿瘤微生物组的早期证据，这可以帮助研究人员了解癌细胞是如何对免疫反应产生这些适应性的。
“删除Col1同源三聚体可提高PDAC小鼠的总体存活率，这与微需氧弯曲杆菌增多的肿瘤微生物群的重新编程有关，这可以通过广谱抗生素逆转。”研究人员指出。“我们的研究表明，促进肿瘤的Col1同源三聚体可能会排斥T细胞，并通过Col1同源三聚体调节的癌细胞分泌组募集MDSC。”该团队表示，“这种免疫调节与独特的肿瘤内微生物组有关。我们的结果为深入了解癌细胞产生的胶原蛋白同源三聚体及其对肿瘤促进微生物群的影响之间的联系提供了见解。”
进一步的研究阐明了这些发现背后的一些机制，表明癌症特异性胶原蛋白的缺失增加了吸引T细胞的CXCL16的水平，并降低了吸引MDSC的CXCL5的表达。胶原同源三聚体的缺失也增加了基质中正常成纤维细胞胶原蛋白的数量，正如Kalluri的实验室先前所表明的那样，这抑制了肿瘤的进展。这些结果为癌症产生的同源三聚体影响可改变肿瘤免疫特征的信号通路提供了额外证据。“我们的机制研究表明，癌细胞会产生自己的少量特定致癌Col1同源三聚体变体，从而促进癌细胞增殖和存活。”研究人员指出，“癌细胞衍生Col1的缺失不会影响已建立肿瘤的PDAC基质中Col1的总含量，但对PDAC进展仍有显著的生物学影响。”
此外，该研究还发现，异常胶原蛋白通过与称为整合素α3的表面蛋白结合来上调与癌细胞增殖相关的信号通路。事实上，在体内抑制整合素α3会增加T细胞浸润并延长存活时间，这突出表明这种相互作用是潜在治疗策略的一个非常特异的靶点。“我们的结果还强调了癌细胞相关的α3ß1整合素在介导Col1同源三聚体诱导的信号转导中的作用。”
虽然目前的研究专门针对胰腺癌，但Kalluri指出，胶原同源三聚体也见于其他癌症类型，包括肺癌和结肠癌，这意味着一种可能的统一原则，对癌症治疗具有广泛意义。正如研究人员指出的那样，“目前没有证据支持在正常组织中存在Col1同源三聚体，因此癌细胞特异性产生的Col1同源三聚体构成了一种具有促癌特性的独特致癌变体，类似于癌细胞中突变癌基因产生的致癌蛋白质。”
“正常人体中没有其他细胞能产生这种独特的胶原蛋白，因此它为开发高度特异性的疗法提供了巨大潜力，可以改善患者对治疗的反应。”Kalluri说，“在许多层面上，这是一项基本发现，也是基础科学如何揭示重要发现的一个典型例子，这些发现以后可能会使我们的患者受益。”
作者进一步总结说：“总之，我们的结果通过鉴定出一种由癌细胞特异性产生并影响肿瘤免疫和微生物组的致癌 Col1 同源三聚体变体，确定了Col1在PDAC进展中的功能，这对开发新的治疗策略具有重要意义。”