2022-01-09

NEJM | 实锤终于来了：早期使用瑞德西韦可防止新冠门诊患者进展为重症

原创 苏安 图灵基因 2022-01-09 07:03

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：苏安

IF：91.245

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亮点：

瑞德西韦可改善中度至重度冠状病毒病(Covid-19)住院患者的临床预后，但是对有症状且有疾病进展风险的Covid-19门诊患者使用瑞德西韦是否可预防住院治疗尚不确定。本文作者以及同事进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，涉及在过去7天内出现症状的门诊Covid-19患者，他们至少有一个疾病进展的危险因素（年龄≥60岁、肥胖或某些共存的疾病）。患者被随机分配接受静脉注射瑞德西韦(第1天200mg，第2天和第3天100mg)或安慰剂治疗，根据结果得到瑞德西韦早期3天的疗程可将COVID-19门诊患者高危疾病进展为住院或重症死亡的风险降低87%。

 

新型冠状病毒疾病(Covid-19)是由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的疾病，于2019年12月首次确诊，并迅速发展为全球大流行。老年人和那些同时存在肥胖、心血管疾病和糖尿病等疾病的人因Covid-19住院或死亡的风险增加。瑞德西韦是一种对SARS-CoV-2 RNA聚合酶直接作用的核苷酸前药抑制剂.它在原代人气道上皮细胞中具有较强的活性。瑞德西韦的3期试验表明，10天和5天的瑞德西韦能够缩短Covid-19重症住院患者的恢复时间，并降低死亡率，但是对于出现症状的门诊患者，早期使用瑞德西韦能否阻断患者进展为住院或者重症还不确定。

近期，在The new England journal of medicine杂志上发表了一篇名为“Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients”的文章，本文的作者及其同事，进行了一项双盲、随机、安慰剂对照的试验，该试验评估了3天疗程的瑞德西韦在高危门诊Covid-19患者中的有效性和安全性.

在被筛选的630名患者中，584人接受了随机分组；每组被分配292名患者。共有22名患者（13名被分配接受瑞德西韦治疗，9名被分配接受安慰剂治疗）没有接受输注。562名接受随机分组并接受至少一次瑞德西韦或安慰剂注射的患者被纳入疗效和安全性分析（瑞德西韦组279例，安慰剂组283例）。两组之间的人口统计学和基线临床特征保持平衡。总体而言，80.4%的患者为白人，7.5%为黑人，6.4%为美国印第安人或阿拉斯加原住民，47.9%为女性，41.8%为西班牙裔或拉丁裔人；平均年龄为50岁，平均BMI为31.0。60岁及以上的患者占30.2%，最常见的并存疾病为糖尿病（61.6%）、肥胖（55.2%）和高血压（47.7%）。8名年龄小于18岁的患者（1.4%）被研究。第一次输注前症状的中位持续时间为5天（，从SARS-CoV-2确认到筛查时间的中位时间为2天。共有16.5%的患者在家中接受了至少一次输液，2.7%的患者在护理机构接受了至少一次输液。图1.基线检查时患者的人口统计学和临床特征

瑞德西韦组279例患者中有2例（0.7%）和安慰剂组283例患者中有15例（5.3%）在第28天因covid-19相关住院。所有与covid-19相关的住院治疗均发生在第14天。两组患者均未在第28天死亡。第28天，瑞德西韦covid-19相关住院或因任何原因死亡的风险比安慰剂组低87%(风险比，0.13；95%置信区间[CI]，0.03至0.59；P=0.008)。在预先指定的亚组分析中，主要疗效的发生率结束瑞德西韦组的点事件发生率低于安慰剂组。相关的医疗就诊或任何原因死亡的发生率第28天瑞德西韦组也低于安慰剂组：4246（1.6%）瑞德西韦组和252（218.3%）安慰剂组有药物就诊（危险比，0.19；95%可信区间，0.07至0.56）。1B).第14天，瑞德西韦组246名患者中有2名（0.8%）和安慰剂组252名患者中有20名（7.9%）进行了药物就诊（危险比，0.10；95%CI，0.02至0.43）。瑞德西韦组中279例患者中共有5例（1.8%）和安慰剂组中283例患者中有18例（6.4%）在第28天因任何原因住院。事后分析结果显示，与第28天相比，瑞德西韦组因任何原因住院的风险比安慰剂组低72%（风险比，0.28；95%C区间，0.10至0.75）。图2. 以基线分层因素为协变量，使用Cox比例风险模型计算疗效.

在第一次输注前完成基线FLU-PROPlus问卷的126例患者中，瑞德西韦组66例患者中有23例（34.8%），安慰剂组中有15例（25.0%）在第14天症状缓解（比率为1.41；95%可信区间为0.73-2.69）.在一项事后分析中，完成基线问卷的患者在第一次注射前或之后)，瑞德西韦组169名患者中有61例（36.1%），安慰剂组有33例（20.0%）在第14天症状减轻（比率为1.92；95%可信区间为1.26至2.94）；平均(±SD)基线鼻咽部病毒载量为6.29±1.77log10拷贝/毫升。在瑞德西韦组中，平均鼻咽部SARS-CoV-2病毒载量从基线时每毫升6.31±1.75log10拷贝下降到第7天时每毫升4.11±1.36log10拷贝。在安慰剂组中，平均病毒载量从基线时的6.28±1.79log10拷贝下降到第7天时的每毫升4.06±1.19log10拷贝.从基线到第7天病毒载量的时间加权平均变化在两组之间没有显著差异(瑞德西韦组−1.24log10拷贝,安慰剂组−1.14log10份；最小二乘均差，0.07；95%CI，−0.10至0.24）；安全性方面，到第28天，瑞德西韦组279例患者中有118例（42.3%）发生不良事件，安慰剂组283例患者中有131例（46.3%）发生不良事件。两组患者中至少有5%发生的最常见的非严重不良事件是恶心、头痛和咳嗽。由研究人员确定的与试验方案相关的不良事件发生在279例患者中的34例（12.2%）的患者中瑞德西韦组和安慰剂组中的25例（8.8%）。与安慰剂组相比，瑞德西韦组患者发生严重不良事件（279例患者中有5例[1.8%]，283例患者中有19例[6.7%]）。到第28天，瑞德西韦组279例患者中有29例（10.4%）出现3级及以上实验室异常，安慰剂组283例患者中有23例（8.1%）出现3级及以上实验室异常。在第14天，肌酐清除率的平均(±SD)变化最小(瑞德西韦组为0.26±21.2ml/分钟，安慰剂组为1.9±18.6ml/分钟)。同样，在第14天，丙氨酸转氨酶水平较基线的平均变化最小(瑞德西韦组−为3.0±21.6U/升，安慰剂组−为1.0±27.4U/升)。图3.主要疗效和次要终点。

研究人员发现患者接受3天的瑞德西韦能够降低87%的Covid-19相关的住院或死亡，糖尿病状态、肥胖、男性、高血压和非西班牙裔或拉丁裔对主要终点和次要终点的亚组分析结果与总体试验人群相似，并显示在这些亚组中，瑞德西韦的风险较低,与安慰剂相比，因covid-19相关住院在第28天无任何死亡。所有在癌症、慢性肺部疾病、心血管疾病以及西班牙裔或拉丁裔患者中，与covid-19相关的住院病例均发生在安慰剂组中。瑞德西韦治疗在各种门诊环境中具有可接受的安全性，不良事件的发生率与安慰剂组相似.图4.冠状病毒疾病的19岁以上患者，根据人口统计学和临床特征，在第28天与任何原因相关的住院或死亡。

本文作者及同事通过采用一项随机，双盲，安慰剂对照的实验，针对具有疾病特征并伴有其它进展性高危疾病的门诊患者注射3天的瑞德西韦和安慰剂，根据人口特征分析，主要疗效以及安全性和不良事件评价，可以发现瑞德西韦在早期门诊患者中的使用能够有效降低87%患者进展为严重型Covid-19的风险，并具有可接受的安全性。对于世界上尚未获得疫苗的地区的患者或对疫苗接种反应不良好的患者（如免疫功能低下的患者），瑞德西韦可能在Covid-19门诊患者的管理中发挥重要作用。

教授介绍：

Robert L. Gottlieb

Robert L. Gottlieb，医学博士，哲学博士，美国德州医学中心贝勒医学院教授，著名的心力衰竭和移植心脏病专家，内科医生，心血管科医生，在晚期心力衰竭和移植心脏病学方面拥有14年的经验。

 

参考文献：

Robert L. Gottlieb et al. Early Remdesivir toPrevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatient[J].New England journal ofmedicine.2021.Dec.22.