Cell | γδT 细胞通过抑制αβT的功能支持胰腺癌发生

文章标题《γδT Cells Support Pancreatic Oncogenesis by Restraining αβT Cell Activation》,2016年发表在CELL杂志上。

本文的通讯作者George Miller纽约大学的肝胆外科医师,他的实验室主攻肝脏和胰腺癌的免疫调节,是美国最成功的的癌症实验室之一。在2011年也发表过关于DC的文章《Dendritic cell depletion exacerbates acetaminophen hepatotoxicity(树突状细胞耗竭加剧了对乙酰氨基酚的肝毒性)》。

▲文章通讯作者George Miller教授(左)和第一作者Donnele Daley博士(右)

在继本文发表后一年,2017年该作者又在Nature子刊《Nature Medicine》上发表了dectin-1和galectin-9两种蛋白对于胰腺癌逃脱免疫功能攻击的重要功能。

关于PDA(胰腺癌)中免疫抑制的现象,从2003年起就陆续被报道,这次研究作者发现了PDA微环境中T细胞数量稀少及免疫功能较差的原因。

作者发现在胰腺癌中γδT细胞数量大幅增加,比例要远大于CD8+T细胞。且增加的γδT细胞类型(TEM,effector memory T cell, 标志为CD27+)与外周血中存在的γδT细胞类型(TCM,central memory T cell,标志为CD45RA+)不同,且PDA浸润的γδT细胞下调CD62(该标志与成熟相关,T细胞刺激成熟后CD62L下调)。作者首次发现,PDA浸润的γδ T细胞表达大量FoxP3,而在同一动物的脾γδ T细胞中却没有。此前从未报道过γδ T细胞内源性FoxP3的表达,但是在TGF-β结合TCRγδ 体外刺激下,可以在γδ T细胞中诱导FoxP3。而FoxP3 + gd T细胞能够有效抑制T细胞的活化和增殖。

作者发现趋化因子信号传导不会影响FoxP3在PDA中的γδ T细胞表达。 然而,已经有研究包括作者自己的研究都有证明,PDA TME富含TGF-β,可能诱导FoxP3表达。这一点需要进一步的讨论。

与肿瘤类型相关,人PDA浸润的γδT细胞不表达Vγ9 TCR,其配体已被证实对于γδT细胞在黑色素瘤和结肠癌中的直接杀伤活性。

大多数早期报道表明γδ T细胞具有抗癌特性,但最近的数据表明γδ T细胞可以具有促肿瘤作用。 乳腺癌中肿瘤浸润性γδ T细胞的特定亚群会阻断TLR8敏感树突状细胞的成熟及其对αβT细胞的启动能力(Tumor-Infiltrating γδ T Cells Suppress T and Dendritic Cell Function via Mechanisms Controlled by a Unique Toll-like Receptor Signaling Pathway)。

在小鼠黑色素瘤中,Vγ4+ γδT细胞通过IFN-γ和perforin(穿孔素)起到保护抗肿瘤免疫作用,而Vγ1+细胞产生Th2家族细胞因子起到相反的作用(Hao, J., Dong, S., Xia, S., He, W., Jia, H., Zhang, S., Wei, J., O’Brien, R.L.,Born, W.K., Wu, Z., et al. (2011). Regulatory role of Vg1 gd T cells in tumor im-munity through IL-4 production. J. Immunol. 187, 4979–4986.)。

在本文中作者发现,PDA中促肿瘤的γδ T细胞几乎完全是Vγ4+Vγ1-的。

在之前的文章中作者提到过,γδT细胞能分泌大量的IL-17,可以直接作用于上皮细胞促进PDA,但这次作者证明这不是γδT细胞促肿瘤的关键机制,作者指出γδT细胞对于肿瘤发展的促进作用并不是直接作用于上皮细胞的,而是通过免疫检查点对αβT细胞产生影响,支持构建免疫抑制微环境从而促进肿瘤的发生。

PDA中γδ T细胞的清除将导致CD4 +和CD8 + T细胞大量流入。 此外,在没有γδ T细胞的情况下,CD4 + T细胞表现出明显的Th1分化,而CD8 + T细胞表现出更高的细胞毒性表型,而作者发现,CD4+和CD8+T细胞的缺失并不能加速γδ T细胞宿主的肿瘤进展,而αβ T细胞的缺失几乎使Tcrd–/–小鼠PDA的生长率增加了两倍。这一观察结果支持了这样的观点,即αβ-T细胞在PDA中是完全可有可无的,但在缺乏γδ-T细胞的情况下又被重新编程成强大的抗肿瘤实体。

作者发现,γδT细胞广泛存在于人和小鼠PDA中,而γδT细胞的基因缺失、治疗耗竭和阻断募集都能够明显延迟胰腺的形态转化,并使慢性PDA动物模型的平均存活率增加近一年的时间。

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