2021年6月份发表在Cell Death & Differentiation （IF=10.719）上的综述Molecular mechanisms of cell death in neurological diseases。在这篇综述中，作者简要概述了程序性细胞死亡（PCD，Programmed Cell Death），包括细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、铁死亡以及与自噬和非程序性坏死相关的细胞死亡过程，以及它们在导致大脑神经退行性疾病或肿瘤发生中的作用。此外，作者还讨论了不同的细胞死亡信号级联和疾病发病机制之间的相互作用，并描述了针对已进展到临床试验的细胞死亡信号通路中的关键参与者的药物制剂。
背景
在多细胞生物组织稳态的正常发育和维持过程中，以及消除受损、感染或衰老的细胞过程中PCD是必需的，这些过程依赖于严密调控的PCD信号事件。自1972年细胞程序性自杀的超微结构特征被确定以来，以细胞凋亡（apoptosis）“代称”的PCD逐渐进入科学家的视野，这些超微结构特征包括：细胞质收缩、核浓缩和分裂以及在生理或某些病理条件下在各种组织中明显的凋亡小体的形成。已经有一些抗凋亡和促凋亡蛋白家族成员能够调节该途径，例如抗凋亡蛋白（BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-W和A1/BFL1）、细胞凋亡关键抑制蛋白（BAX和BAK）。
由大脑和脊髓组成的中枢神经系统也是由PCD塑造的，其中在时间和空间水平上严格调节的信号事件促进了神经结构的建立。在正常的神经胚胎和出生后发育中，细胞凋亡是PCD的主要形式。细胞凋亡会影响不同的细胞群，包括神经前体细胞、神经元和神经胶质细胞，确保只有大小和形状正确并与其轴突和神经突建立适当连接的细胞才能存活。虽然去除多余的神经元细胞对正常脑功能至关重要，但不同神经元细胞群的异常死亡是与神经退行性疾病相关的病理学标志，例如肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。相反，大脑中神经元细胞或其他细胞类型的PCD缺陷被认为会促进脑癌的发展，例如高度侵袭性的多形性胶质母细胞瘤。本文重点帮助大家梳理了所有的细胞死亡形式及分子水平的变化。
1.程序性细胞死亡的分类
细胞死亡途径包括细胞凋亡（Apoptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）、自噬（Autophagy）、铁死亡（Ferroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis）、坏死（Necrosis），它们具有不同的形态和生化特征相关（参见图1）。例如，细胞凋亡通常与细胞收缩有关，而坏死性凋亡则涉及细胞肿胀和细胞内容物泄漏，后面展开详细论述。
图1细胞死亡途径及相关的形态学和生化特征
2.细胞凋亡（Apoptosis）
细胞凋亡可以被两个不同的通路触发：内源性的线粒体途径（BCL-2途径）和外源性的死亡受体途径。（图2）
内在途径由 BCL-2 蛋白家族的促凋亡和抗凋亡成员调节。在健康细胞中，抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-W和A1/BFL1通过抑制BAX 和BAK的基本效应来保证细胞存活。当细胞处于应激状态（例如生长因子剥夺、DNA损伤、ER应激）时，BH3-only 蛋白（BIM、PUMA、BID、BMF、BAD、HRK、BIK、NOXA）作为细胞凋亡的关键启动子，会呈现出转录或转录后层面的上调，与抗凋亡BCL-2蛋白以高亲和力结合，释放BAX和BAK并形成寡聚体，导致线粒体外膜通透性增加，线粒体释放cytochrome c和Smac/DIABLO等凋亡因子，这些凋亡因子促进半胱天冬酶级联反应的激活，导致数百种蛋白质的裂解，最终导致细胞破坏。
死亡受体途径通过肿瘤坏死因子受体超家族成员的配体激活，这些家族成员具有细胞内死亡结构域，促进了细胞内死亡诱导信号复合物的形成，导致caspase-8和下游效应器半胱天冬酶（caspase-3和caspase-7）的激活。死亡受体途径可以通过caspase-8介导的促凋亡蛋白BID的蛋白水解过程激活从而与内源性凋亡通路连接到一起。
3.坏死性凋亡（Necroptosis）
坏死性凋亡是PCD的一种细胞裂解形式，并且可导致炎症。当caspase-8的活性被药物或病毒抑制剂阻断时，TNFR1、TLR等受体的刺激可诱导坏死性凋亡，涉及受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）的自磷酸化激活。RIPK1激活RIPK3，之后RIPK3磷酸化并激活下游MLKL，这是导致细胞膜裂解的坏死性凋亡的末端效应物。这促进了损伤相关的分子模式、病原体相关分子模式的释放，这些内源性分子的释放促进了炎症反应。
图2 细胞凋亡和坏死的分子途径
4.与自噬相关的细胞死亡（Cell death associated with autophagy）
自噬是大分子结构甚至整个细胞器降解过程中的高度保守的步骤，在细胞和组织稳态中起关键作用，对于调节蛋白质的细胞质周转和整个细胞器的很重要。营养缺乏、氧化应激和蛋白质聚集等许多刺激都可以启动细胞自噬。在这些情况下，自噬减少了细胞压力，并为细胞提供了用于修复、存活和生长的代谢物。根据细胞内底物进入溶酶体腔的方式不同，自噬可分为三大亚型：大自噬（macro-autophagy）、微自噬（micro-autophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy）。这些自噬方式都集中在溶酶体上，用于细胞内容物降解和回收。尽管自噬通常用于促进细胞存活，但在某些情况下，例如果蝇发育过程中唾液腺的退化，自噬与细胞杀伤有关。
5.细胞铁死亡（Ferroptosis）
铁死亡在2012年首次被提出，是指铁依赖性坏死的一种PCD形式。铁死亡的最终结局是压倒性的脂质过氧化，导致细胞完全衰竭。尽管铁死亡表现出以前通常称为氧化应激诱导的细胞死亡的许多特征，但有许多方面足以将其区分为一种独特的细胞死亡形式，例如铁死亡在形态和功能上与一般氧化应激不同。ACSL4和LPCAT3等许多铁死亡相关的分子成分已经被确定，它们产生容易过氧化的膜脂，以及为细胞提供谷氨酸-胱氨酸逆向转运蛋白系统xCT来保证细胞所必需的半胱氨酸。铁死亡诱导剂包括GPX4抑制剂（RSL3、ML210、ML162、FIN56、FINO2）、谷胱甘肽合成中断剂（丁硫氨酸亚砜亚胺）、xCT系统抑制剂（埃斯汀、索拉非尼、柳氮磺吡啶、谷氨酸盐）、铁。铁死亡的内源性抑制剂包括谷胱甘肽、泛醌、维生素E和硒。
图3 铁死亡和细胞焦亡的分子途径
6.细胞焦亡（Pyroptosis）
细胞焦亡是PCD的一种炎症形式，涉及炎症小体对caspase-1的激活，caspase-1通过蛋白水解将pro-IL-1β和 pro-IL-18分别加工成成熟的炎性细胞因子IL-1β和IL-18。GSDMD是细胞焦亡的关键执行者，在被caspase-1切割后其N端片段组装成质膜孔，从而允许释放生物活性IL-1β、IL-18以及其他细胞内容物。细胞焦亡表现出表现出质膜起泡的形态，因此通常被认为是单核细胞特异性的细胞凋亡形式。然而，最近发现的GSDMD及其成孔活性已将细胞焦亡重新定义为细胞死亡的一种坏死形式。许多神经退行性疾病，包括AD、PD、ALS、HD、多发性硬化、中风和创伤性脑损伤，都有细胞焦亡（伴有炎性小体激活和IL-1β和IL-18升高）的证据报道。在多发性硬化的动物模型中，发现了小胶质细胞和少突胶质细胞的炎性小体激活和焦亡，其中病理通过抑制caspase-1减弱
7.坏死（Necrosis）
坏死通常被认为是一种非程序化的、不受调节的细胞死亡过程，其特征是细胞肿胀、生物膜完整性丧失、细胞内容物溢出和离子梯度的消散，从而引发炎症反应。缺氧、冷冻或灼烧、病原体刺激、物理化学应激、缺血再灌注和钙超载等来自细胞外部的过度刺激，可能会诱导细胞发生坏死。坏死的早期事件包括细胞内钙离子增加、活性氧浓度增加，最终导致不可逆的细胞损伤。然而，与坏死性凋亡不同，坏死缺乏明确的核心细胞信号转导机制，但最近Ninj1被确定为对质膜破裂至关重要，此外Ninj1对于在坏死性凋亡、细胞焦亡和继发性坏死期间发生的质膜破裂也同样至关重要。
8.治疗前景
不同细胞死亡途径的调节器和效应器仍然是有吸引力的治疗靶点，它们可能构成转化医学的基础，有望改善患有这些疾病的患者的临床治疗。鉴于复杂的神经系统疾病的病因，其中多种细胞死亡机制通常与其他细胞过程相结合从而共同驱动病理进展，有效的疗法似乎可能包括一种以上细胞死亡程序的抑制剂和其他细胞过程的抑制剂。图4显示了已进入临床试验的细胞死亡途径中的一些关键靶标。
图4神经疾病中针对细胞死亡途径的候选药物
结论
细胞焦亡在神经退行性疾病发病机制中扮演着重要角色。除此之外，已有研究发现以炎症小体形成、caspase-1激活以及GSDMD N和C末端分离为特征的细胞焦亡可能与炎症性肠病（IBD） 发病机制有关，NEK7与NLRP3 相互作用以调节 NLRP3 炎性体激活，从而调节 MODE-K 细胞中的细胞焦亡和 DSS 诱导的小鼠慢性结肠炎。心血管疾病（CVD），尤其是动脉粥样硬化和心肌梗塞，通常伴随着细胞死亡和急性/慢性炎症反应。半胱天冬酶依赖性细胞焦亡的特征是激活导致 NOD 样受体激活的通路，尤其是 NLRP3 炎性体及其下游效应炎症因子白细胞介素 (IL)-1β和IL-18。过去十年中的许多研究都调查了细胞焦亡在 CVD 中的作用。这些研究的结果导致了基于焦亡调节的治疗方法的发展，其中一些方法正在临床试验中。不仅如此，细胞焦亡在川崎病、帕金森等疾病中，同样被报道发挥着重要的作用。这些研究都为探索疾病与细胞焦亡提供了强有力的理论基础。因此，生信人推出了非肿瘤疾病细胞焦亡思路（见副推），感兴趣又苦于没有思路的，赶紧安排上！