2021-09-30

Cell | 雌激素受体作为RNA结合蛋白维持肿瘤细胞存活

原创 风不止步 图灵基因 今天

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：风不止步

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亮点：

众所周知，雌激素受体α (ERα) 是一种激素受体，是 70% 以上乳腺癌的关键驱动因素。作者发现ERα也是一种有效的非经典 RNA 结合蛋白，并表明 ERα RNA 结合功能与其结合 DNA 的活性分离对乳腺癌进展至关重要。从机制上讲，ERα控制 RNA 代谢的不同步骤。ERα是一种多方面的 RNA 结合蛋白，其活性改变我们对癌症发展和药物反应的转录后调控的认识。

Ø ERα是一种对乳腺癌至关重要的转录因子，是一种RNA结合蛋白；

Ø ERα调控应激反应基因的转录后表达；

Ø ERα的RNA结合活性对翻译控制和XBP1拼接很重要；

Ø ERα RNA结合活性对肿瘤生长和治疗反应至关重要；

2021年9月23日，美国加州大学的Davide Ruggero博士等人在《Cell》上发表了一篇“ERα is an RNA-binding protein sustaining tumor cell survival and drug resistance ”的文章。

乳腺癌是世界上最常见的癌症之一，70%以上的乳腺癌都有核激素受体雌激素受体a（ERα）的激活。用他莫昔芬（一种雌激素拮抗剂）抑制ERα，通常被用作一线治疗，以阻断ERα在转录调节中的活性，延长生存期。然而，有相当一部分患者最终会出现疾病复发，并对这种拮抗剂不敏感。在大多数他莫昔芬耐药的肿瘤病例中，ERα仍有活性。ERα是一种核细胞质穿梭蛋白，在细胞核和细胞质之间快速转运。在这项研究中，我们有一个惊人的发现，即ERα是一个非经典的RNA结合蛋白（RBP），具有以前未知的作为RNA代谢调节器的功能。

发现非经典的RBPs将RNA结合的范围扩大到更广泛的蛋白质类别。它们结合RNA的能力可能支持它们原来的作用或提供不同的功能，如控制转录后的调节。20世纪90年代的一项研究报告称，包括ERα在内的核受体与一种非编码RNA共定位并发生物理作用，从而增强了核受体的转录效力。然而，几十年来对ERα的研究仍主要集中在其结合DNA的活性上。

研究中发现，ERα是一种非经典的RBP，废除ERα的RNA结合活性并不影响其经典的DNA结合能力，但会导致乳腺癌细胞在体外和体内的生长缺陷。采用交联和免疫沉淀（HITS-CLIP）分离的RNA的高通量测序和功能基因组CRISPRi筛选，确定对癌症进展至关重要的mRNA的独特网络，这些mRNA在30UTR被ERα结合，包括那些在肿瘤发展期间参与细胞对压力的反应。两种特征明显的适应性反应，即综合应激反应（ISR）和未折叠蛋白反应（UPR）能感知各种细胞应激源（如营养剥夺、缺氧、氧化和蛋白毒性应激），并汇聚到转录后信号通路上，重新引导基因表达。证明ERα控制XBP1 mRNA的替代剪接，这是UPR途径的一个关键组成部分，并调节应激反应蛋白如eIF4G2和MCL1 mRNA的翻译。ERα在转录后水平上调控这些基因的能力促进癌细胞的生存，并维持他莫西芬的抗性。因此，研究表明ERα是一个多方面的RBP，它改变我们对肿瘤细胞生存和药物反应的转录后调节的认识。

首先是ERα在乳腺癌RNA代谢中的作用：

ERα被认为是控制参与乳腺癌进展的关键基因表达的主转录因子。显示ERα转录后调控是决定其致癌潜力的另一个关键因素。新的证据显示，RBPs的表达和功能改变可以作为关键的致癌事件，并可能放大癌症驱动因素在促进肿瘤进展中的作用。尽管DNA元素百科全书（ENCODE）项目使用增强型CLIP（eCLIP）检测法绘制了数百种人类典型RBPs的RNA相互作用组图，但人们对非典型RBPs如何与RNAs关联以及这些非典型功能与癌症和疾病的关系仍然知之甚少。耐人寻味的是，发现ERα的RNA结合活性与其经典的染色质结合功能脱钩，这为研究非经典RBP的功能在肿瘤进展的哪一步变得特别关键提供了一个理想平台。重要的是，RNA结合功能也适用于其他核受体，如GR，它们也可能参与癌症的发展。采用无偏见的全基因组CLIP测序（CLIP-seq）和功能基因组学筛选，发现由ERα结合的数百个mRNA组成的致癌程序，特别是一组参与对压力的适应性反应的mRNA，可能代表了ERα转录后调节功能在癌症中的独特作用。癌细胞在肿瘤生长和转移形成过程中不断暴露于多种压力源，包括外部信号，如缺氧、营养短缺、免疫攻击以及抗癌药物的输送。内分泌治疗会导致压力信号的快速激活，如内质网压力。因此，克服细胞压力对癌细胞的生存至关重要，也可作为一个潜在的药物靶点。在这方面，ERα对应激反应mRNA的翻译控制或替代剪接可能是控制蛋白质生产的一种快速方式，对乳腺癌细胞适应肿瘤微环境中的各种应激因素可能特别重要。因此，ERα在适应应激反应中的这种非经典活性的功能偏好可能不同于其经典的转录作用（如刺激细胞增殖），这可能为乳腺癌细胞的健康提供额外的优势。

另一个是瞄准乳腺癌中ERα介导的转录后网络：

前期乳腺癌的研究主要集中在肿瘤发展的基因组和转录的改变上。然而，转录后调控是细胞适应改变的肿瘤微环境所需的最终蛋白质生产的一个关键决定因素。此外，转录后的基因调控通常不被基因组学和RNA测序（RNA-seq）研究检测到，限制了基于mRNA的预测能力。预测生物标志物的预测能力，特别是当关键的促肿瘤蛋白的产生与mRNA丰度的变化不相关时（图6C）。在这方面，研究结果对于划定ERα的非基因组功能伙伴（如RtcB）以及下游转录后效应物（如XBP1s、eIF4G2和MCL1）至关重要，它们也可能作为相关的生物标志物，并为晚期乳腺癌提供针对选择性漏洞的创新疗法。转录后调控，特别是翻译控制作为癌细胞迅速逃避抗癌治疗的一种手段。通过抑制ERα在调节mRNA翻译方面的功能伙伴，针对ERα所介导的翻译控制过程，可能为治疗乳腺癌，特别是那些对内分泌疗法有抵抗力的乳腺癌提供一个独特的治疗窗口。更准确地说，ERα+乳腺癌细胞可能对针对癌细胞生存的应激反应（如ISR）的治疗方法敏感。事实上，通过IRE1抑制剂针对ISR的一个节点，即IRE1-XBP1信号传导，足以抑制体内的肿瘤进展，并促进他莫昔芬耐药细胞的死亡，揭示了ERα+乳腺癌的一个 "阿基里斯之踵"。在这方面发现ERα的非基因组功能调节与应激反应有关的mRNA的转录后基因表达，这可能是一个独特的机会，让研究人员重新审视这种核受体在更广泛的生理事件和人类疾病中的作用和机制。

教授介绍

Davide Ruggero博士加州大学旧金山分校泌尿外科教授

Ruggero博士于 2007 年 7 月从费城 Fox Chase 癌症中心加入加州大学旧金山分校，担任人类遗传学系助理教授。研究旨在了解 mRNA 翻译、细胞生长和整体蛋白质合成率受损导致人类疾病和癌症的分子机制。研究成果将用于设计新一代癌症治疗剂，在后基因组水平上调节细胞蛋白质组。Ruggero 获得2010 年白血病和淋巴瘤协会学者奖，2013年获得全职教授职位。

研究兴趣：

研究集中在了解准确控制 mRNA 翻译、细胞生长和整体细胞蛋白质合成速率方面的障碍导致癌症的分子机制。虽然普遍认为致癌信号会解除对肿瘤细胞的转录谱的调节，但其研究已经证明，在转录后水平上，特定现有 mRNA 物种的翻译效率受损对癌症起始具有关键作用。利用实验室首创的新型多核糖体微阵列对癌症形成过程中失调的蛋白质组的全局分析表明，蛋白质生产的控制提供了对致癌刺激的高度特异性和稳定的反应。主动翻译多核糖体相关的 mRNA 组成的根本变化可能会导致致癌病变的直接肿瘤表型。研究发现，对蛋白质组的直接影响可能是由多种致癌信号（即PTEN/AKT/TOR、Ras、Myc）引发的共同机制，导致细胞转化，并可能掩盖对转录体的影响。

参考文献

1、YichenXu,Peiwei Huangyang et al. ERα is an RNA-binding proteinsustaining tumor cell survival and drug resistance (2021)