胶质瘤综述1：胶质瘤CpG岛甲基化表型(G-CIMP):生物学和临床意义

标题：Glioma CpG island methylator phenotype (G-CIMP): biological and clinical implications
期刊：Neuro-Oncology
影响因子：12.304

摘要
胶质瘤是一组具有不同生物学和临床特性的异质性脑肿瘤。尽管外科技术和临床方案有所进步，但高级别胶质瘤的治疗仍然具有挑战性，治疗成功率和总生存率都很低。挑战包括胶质瘤的分子复杂性，以及组织病理学分级的不一致性，导致对疾病进展的不准确预测和标准治疗的失败。2016年更新的世界卫生组织(世卫组织)中枢神经系统肿瘤分类通过整合基因型和表型特征反映了肿瘤诊断的细化，从而缩小了定义的亚组。新分类推荐对胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变状态进行分子诊断。IDH突变型胶质瘤表现出胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG)岛甲基化表型(G-CIMP)。值得注意的是，最近对G-CIMP肿瘤(G-CIMP-高和G-CIMP-低)的临床相关亚群的鉴定为胶质瘤分类提供了一种独立于级别和组织学的进一步细化。该方案可能有助于预测患者结果，并可转化为针对每个患者的有效治疗策略。在这篇综述中，强调了对G-CIMP亚群的理解的演变，以及最近在表征胶质瘤基因组和表观基因组方面的进展如何影响未来的基础和转化研究。

一、概述
胶质瘤是一组具有不同生物学和临床特性的异质性脑肿瘤。通常，胶质瘤亚型和分级仅由组织学特征定义。G-CIMP+ 亚群(-low and -high)显示了独特的生物学特征和临床意义，这篇综述中将进一步探讨。本文在简要介绍表观基因组学在癌症和神经肿瘤学中的作用后，还详细介绍了对于导致G-CIMP亚群的演变理解的。
还描述了最近DNA甲基化生物标志物的进展如何影响未来的基础和转化研究。综述以当前和即将到来的临床应用为结尾，重点是G-CIMP亚群的潜在转化重要性。
二、癌症的表观修饰
在细胞核内，人类脱氧核糖核酸序列的30亿个碱基对被储存并组织成染色质，染色质由称为核小体的重复单元组成。核小体是由组蛋白的八聚体形成的，在不同的氨基酸残基上容易发生化学修饰，如甲基化和乙酰化。几个表观遗传机制可能同步运作以修饰基因组的包装，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、核小体重塑、小而长的非编码RNA、通过染色质修饰转录因子的蛋白质-DNA相互作用和三维染色质结构。
1.DNA Methylation
DNA甲基化状态是甲基化或去甲基化酶作用的结果。DNA甲基化是甲基共价转移到胞嘧啶环的5ʹ位置，主要是在二核苷酸CpGs，产生5-甲基胞嘧啶(5mC)。DNA甲基转移酶(DNMTs)，被称为DNA甲基化“写入”酶，催化甲基转移到5ʹ胞嘧啶。另一方面，通过由TET酶促进的5mC的去甲基化作用产生5hmC，称为去甲基化。5'端一些DNA片段存在CpG的富集，这些片段成为CpG island。在gene body和其他区域也发现了CpG位点，根据其与CGI的接近程度，命名为CpG shores(CGI两侧的2 kb区域)、CpG shelves (>CpG shores两侧的2 kb区域)和open sea (>距最近的CGI 4kb)。富含CpG但位于open sea 的基因间区域可能包含远端基因组调控元件，如enhancers、silencers和insulators。这些转录调节元件包含DNA结合转录因子的识别位点，其功能是增强或抑制转录。与分布在整个基因组中通常被甲基化的CpG位点不同，位于启动子区的CgI通常是未甲基化的。在生理条件下，CGI甲基化通常作为特定区域的基因抑制机制而发生，例如无活性的X染色体、印记基因和种系细胞特异性基因。在癌症中，DNA甲基化变得异常，其主要特征是基因和基因体启动子周围的局部高甲基化以及nonpromoter之间的整体低甲基化。启动子高甲基化是肿瘤抑制基因表观遗传沉默的重要机制。nonpromoter区的DNA甲基化被认为在肿瘤内表达异质性中起主要作用。相比之下，全局低甲基化在很大程度上影响基因组的基因间区和内含子区，这也可能导致染色体不稳定。除了影响基因表达和染色体状态，异常的脱氧核糖核酸甲基化还调节同种型的表达，并促进成体干细胞和祖细胞的突变事件。

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2.CIMP: CpG Island Methylator Phenotype
CIMP是指全基因组高甲基化的CGI。携带这种表型的肿瘤首先在结肠直肠癌(也称为结肠直肠CIMP)中被描述和验证。
三、胶质瘤表观基因组分子特征
亚组主要由IDH1/2突变状态驱动，分为(i) IDH-wildtype，富含GBM这些进一步分离为lassic-like, mesenchy-
mal-like, LGm6-GBM, and pilocytic astrocytoma (PA)-like subgroups，和(ii) IDH-mutants，富集于LGG并进一步聚集为1p/19q codel 和 non-codel。基于DNA甲基化程度，DH-mutant non-codel聚类被进一步细分为2个不同的亚组，分别由低或高程度的DNA甲基化决定的G-CIMP -low(IDH-mutants的6%)和G-CIMP -high(IDH-mutants的55%)。
Fig2.整合基因组学和表观基因组学数据，直接或间接地发现与G-CIMP子集相关的胶质瘤分子和临床表型的主要里程碑的时间表。

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Fig3.染色质在G-CIMP高到G-CIMP低肿瘤的进展变化

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Fig4.Overview of major discoveries that defne G-CIMP-high and G-CIMP-low glioma subsets

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Fig. 5 Perspectives in incorporating G-CIMP subsets into the current 2016 WHO glioma classifcation algorithm

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