2022-03-21

Nat Rev | 靶向癌基因和非癌基因成瘾，改变肿瘤微环境

原创 huacishu 图灵基因 

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：huacishu

IF=84.694

推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐

亮点：

1、作者通过利用合适的临床前肿瘤模型和分析来自合理设计的临床研究的患者样本，充分利用针对癌基因或非癌基因成瘾的药物的炎症潜能，促进开发安全有效的组合疗法；

2、作者阐述癌基因和非癌基因成瘾都是强有力地刺激TME并可能使ICIs产生更好反应的有希望的靶点。

康奈尔医学院Lorenzo Galluzzi教授课题组在国际知名期刊Nat Rev Drug Discov在线发表题为“Targeting oncogene and non-oncogene addiction to inflame the tumour microenvironment”的论文。免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了多发性肿瘤的临床治疗方法。然而，只有少数患者对ICIs有反应，这引起了人们对识别耐药机制的极大兴趣。其中一种机制反映了各种致癌途径以及转化细胞存活所需的应激反应途径（这种情况通常被称为“非癌基因成瘾”），这种途径具有支持肿瘤进展的能力，不仅通过为恶性细胞提供存活和和增殖优势，而且还通过建立“冷的”肿瘤微环境（TME）。因此，癌基因和非癌基因成瘾都是强有力地刺激TME并可能使ICIs产生更好反应的有希望的靶点。

免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现——尤其是通过细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD1，由PDCD1编码）共抑制信号传递到T细胞的药物——显著改善了实体瘤患者的临床预后，其中包括黑色素瘤和肺癌。然而，并非所有的实体恶性肿瘤都对ICI免疫疗法敏感，只有一小部分受ICI敏感肿瘤类型影响的患者对ICI作为独立治疗剂有反应。恶性细胞抵抗ICIs恢复肿瘤靶向免疫能力的一个常见机制是它们能够建立一个“冷”免疫肿瘤微环境（TME），该微环境不易被免疫效应细胞（如CD8+细胞）、毒性T淋巴细胞（CTL）和成熟树突状细胞（DC）浸润，相反，它含有更多的免疫抑制细胞，如CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞（Treg细胞）和特定的骨髓单核细胞亚群。因此，已经投入了相当大的努力来开发“刺激”TME的策略，以允许免疫效应细胞大量渗透，从而恢复ICIs的临床敏感性。在这种情况下，靶向抗癌药物也引起了相当大的关注，至少部分反映了它们对恶性细胞的优越特异性，因此毒性较小。与化疗和放疗相比，这些药物确实已被开发用于抑制仅由癌细胞表现的分子变化，迅速成为临床治疗多发性血液肿瘤和实体肿瘤的主要手段。两个概念上不同的原则为靶向抗癌药物的开发奠定了理论基础：“癌基因成瘾”和“非癌基因成瘾”（图1）。一方面，癌基因成瘾一词指的是基因或表观遗传损伤在肿瘤持续进展所需时驱动肿瘤发生，因此代表了一个可操作的治疗靶点。这种方法的临床有效性早在1998年就已确定，当时，靶向ERBB2受体酪氨酸激酶2（ERBB2，最广为人知的HER2）的单克隆抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）获得了治疗HER2+乳腺癌的批准。另一方面，非癌基因成瘾即恶性转化伴随着应激管理细胞途径的过度激活，这些途径本身无法驱动肿瘤发生，但却是疾病进展所必需的。例如，获得BRCA1 DNA修复相关突变的肿瘤在通过同源重组进行DNA修复时存在缺陷，因此它们对阻断聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）家族成员的药物表现出高度的敏感性。全球多个监管机构目前批准多种PARP抑制剂用于治疗携带BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌，这证实了该策略的临床有效性。重要的是，大量证据表明，导致癌基因和非癌基因成瘾的信号转导级联不仅为恶性细胞提供了优越的生存和增殖优势，而且在免疫抑制性TME的建立中起着关键作用。与这一概念相一致，目前被批准用于癌症治疗或后期临床试验的各种靶向抗癌药物能够通过源自恶性和非恶性TME的机制，使TME恶化，并对ICIs产生更好的反应。

大量文献证实靶向癌基因和非癌基因成瘾的药物可能被用来刺激多种肿瘤的TME，以支持改善ICI敏感性。然而，这种治疗模式尚未用于癌症患者的常规治疗，因为其临床前和临床发展才刚刚开始。应仔细考虑几个关键点，以简化组合方案，旨在使用阻断致癌驱动因素的药物，以及癌细胞存活所需的非致癌应激反应途径，作为实现对ICIs更好临床反应的工具。靶向癌基因或非癌基因成瘾的药物潜在地刺激TME的能力源于它们与TME的恶性和非恶性成分的相互作用。这可能不一定与靶向效应有关，但可能涉及不同的分子。此外，抑制伴随肿瘤发生的致癌驱动因素和非致癌应激反应途径也可能导致代偿和免疫抑制机制，从而限制治疗效果。然而，其中许多途径实际上可能提供额外的治疗作用靶点，以提高临床环境中的应答率或延长应答持续时间。CDK4/6抑制剂在促进PDL1上调、细胞衰老和PI3K–mTOR信号的同时，也能有效地刺激TME。因此，阐明作为靶向抗癌药物免疫刺激基础的精确分子，精确剖析这些药物引起的代偿和免疫抑制机制，作为单一疗法以及组合疗法的背景下使用，是开发具有更高疗效策略的有希望的途径。众所周知，两种药物不仅会引发临床相关的免疫刺激，而且会引发各种细胞保护和免疫抑制途径，作为治疗抵抗的一部分。例如，对DNA损伤剂顺铂产生耐药性的NSCLC细胞会对PARP产生非癌基因成瘾，从而增加对PARP抑制剂的敏感性。类似地，抗辐射肿瘤通常表现出高度熟练的DDR反应，伴随着累积的TGFβ信号、PDL1上调和Treg细胞的募集。与这一概念一致，DDR靶向药物可以改善放射治疗（RT）的细胞抑制和细胞毒性效应，因为它们可以消除RT驱动的免疫抑制的多个方面，包括但不限于PDL1上调。这些考虑尤其重要，因为临床实践中出现的涉及常规化疗药物或RT+ICIs的各种组合方案可能受益于添加通过抑制癌基因或非癌基因成瘾而使TME改变的药物。尽管在各种肿瘤模型中有大量的临床前数据，但靶向癌基因和非癌基因成瘾作为刺激TME以支持改善ICI敏感性的策略仍然是一种相对罕见的临床方法。基于现有的临床前研究发现，人类黑色素瘤细胞系维持在体外或异种移植到免疫缺陷动物体内。然而，最近的研究结果表明，BRAF突变型黑色素瘤患者暴露于ICIs后，BRAF和MEK抑制，无进展生存率（PFS）得到改善。MEK抑制前的PD1/PDL1阻断显著延长了由Braf、Nras或神经纤维蛋白1（Nf1）突变驱动的黑色素瘤免疫活性小鼠模型，以及由KrasG12C驱动的结直肠癌和胰腺癌模型中的肿瘤消退。从机制上讲，ICIs似乎通过促进TAM向M1样表型分化来提高曲美替尼的敏感性。在EGFR靶向TKIs中添加ICIs成功地限制了由EGFR突变驱动的肺癌临床前模型中的疾病复发。然而，临床研究结果表明ICIs并没有将EGFR靶向TKIs提供的临床益处扩展到肺癌患者，反而增加了治疗相关不良事件（TRAE）的发生率和严重程度。有趣的是，接受阿法替尼治疗长达48周的非小细胞肺癌患者显示，长期治疗后，血液传播的增殖性CD8+T细胞意外反弹的早期短暂抑制，这确定了一个精确的时间窗口，在此期间添加ICIs可能会提高治疗效果。当PDL1阻断同时开始阿法替尼治疗，观察到最大的协同作用，包括优越的安全性，而当在疾病复发时给予PDL1靶向单克隆抗体时，几乎没有出现协同作用。相反，在大肠癌小鼠模型中，与作为单一疗法使用的两种药物相比，同时启动玻玛西林（abemaciclib）和PDL1靶向单克隆抗体不能提高疗效，而当在abemaciclib启动1周后开始PDL1阻断时，可以实现更好的疾病控制。同样，CDK4/6抑制剂似乎可以提高HR+和三阴性乳腺癌免疫活性模型中RT的治疗效果。在没有过度毒性的情况下，确定在临床癌症管理中使用PI3K抑制剂的给药方案，并与ICIs实现协同作用，一直是一个挑战。至少在理论上，PI3K抑制剂可能确实会限制ICIs的活性，因为PI3Kδ和γ亚型在T细胞和髓样细胞中高度表达，对免疫监测至关重要。然而，临床前数据表明，按照间歇给药计划提供的PI3Kδ抑制剂可有效降低Treg细胞的频率和免疫抑制能力，其功能高度依赖于PI3Kδ，同时促进纤维肉瘤和PTEN缺陷前列腺癌小鼠模型中肿瘤浸润性CD8+Teff细胞的克隆性扩增。在这种情况下，只有在pan-PI3K抑制剂ZSTK474之前开始PD1阻断时，才能观察到更好的疾病控制。综上所述，这些观察结果强调了模型和治疗方案（图2）在临床前识别可快速成功转化为组合抗癌方案的重要性。

针对癌基因和非癌基因成瘾的药物已经进入了成功的临床开发阶段。然而，除了少数例外，这种治疗模式尚未转化为常见的临床方法。虽然目前正在进行一些III期临床试验，主要是基于FDA批准的靶向药物，测试阻断癌基因和非癌基因成瘾加ICIs治疗癌症患者的疗效，但大多数评估这种方法的临床研究都处于开发的早期阶段。尽管靶向抗癌药物引起TME炎症的分子和细胞机制有待深入研究，但仍有几个问题有待解决。首先，针对癌基因或非癌基因成瘾，前瞻性识别易发炎肿瘤的最佳生物标记物是什么？除了突变状态（例如，BRCA1或BRCA2突变和对PARP抑制剂的敏感性）和靶向表达（例如，PDL1表达和对ICIs靶向PD1信号的敏感性），可靠的预测个体患者对包括ICIs在内的靶向抗癌药物敏感性的生物标记物一直是难以捉摸的。即使是肿瘤免疫环境，它传达了强大的预后价值，并且至少在某些情况下与对治疗的不同敏感性相关（尤其是ICIs）。也就是说，并不是所有的肿瘤都利用相同的免疫抑制途径排除免疫效应细胞并逃避免疫监视。此外，癌基因和非癌基因成瘾的具体机制与不同的免疫抑制作用有关。因此，人们很容易推测，易受致癌基因或非致癌基因成瘾性药物感染的肿瘤可能不仅显示对该药物本身易感性的突变或转录特征，但同时也是一种免疫环境，预计将从特定的感兴趣的途径中出现。第二，在肿瘤性病变中，暴露于针对癌基因或非癌基因成瘾加ICIs的药物后，预期会产生什么样的获得性耐药机制？正如本文充分讨论的那样，对抑制癌基因或非癌基因信号的药物作出反应的恶性病变，单独或与ICIs结合，激活各种代偿途径，支持肿瘤进展，同时保留免疫逃避。通常，这种机制倾向于直接或间接地补偿被抑制的功能。例如，CCNE1扩增通过与下游激酶CDK2结合，支持HR+乳腺癌对CDK4/6抑制剂的耐药性。同样，对PD1受体阻滞剂的耐药性通常伴随着T细胞上其他共同抑制受体的上调而出现，包括甲型肝炎病毒细胞受体2（HAVcr2，最广为人知的TIM3）。类似的耐药模式只能在相当大的细胞可塑性或肿瘤内异质性的情况下出现，有望成为肿瘤病变中耐药的主要驱动因素，这些肿瘤病变暴露于阻断癌基因或非癌基因信号与ICIs结合的药物。这也可能与先天性耐药机制有关，尤其是在患有多发性肿瘤病变的患者中，这些病变不显示癌基因或非癌基因成瘾的共同机制，因此可能对靶向抗癌药物表现出不同的敏感性。在这种情况下，同样重要的是要注意到，尽管TME中的急性和强烈炎症反应一直与临床前和临床环境中更好的癌症控制相关，但慢性炎症可促进肿瘤发生和肿瘤进展。I型干扰素信号就是一个很好的例子。事实上，大量文献证明了I型干扰素在通过化疗、靶向抗癌药物和RT激活肿瘤靶向免疫反应中的关键作用。然而，I型干扰素信号的特征也与不同癌症患者队列的不良疾病结局有关。与这一概念一致，慢性RAS和VEGFA抑制已被证明介导免疫抑制效应，而非免疫刺激效应，进一步强调炎症反应的强度和持续时间对于介导有效肿瘤靶向免疫下游抗癌效应的重要性。第三，癌症患者在接受针对癌基因或非癌基因成瘾和ICIs的药物组合治疗方案时可能会出现哪些副作用？与化疗相比，阻断癌基因或非癌基因成瘾的药物以及ICIs具有更高的安全性，这在开发组合疗法方面是令人鼓舞的。总之，尽管这些观察结果不能推广到所有临床环境，但将阻断癌基因或非癌基因信号的药物与基于ICI的免疫治疗相结合是一种相对安全的方法。通过利用合适的临床前肿瘤模型（尤其是免疫活性小鼠模型）和分析来自合理设计的临床研究的患者样本，包括纵向样本采集和深入的免疫监测计划，将促进开发安全有效的组合疗法，充分利用针对癌基因或非癌基因成瘾的药物的炎症潜能。

教授介绍

Lorenzo Galluzzi博士是威尔·康奈尔医学院放射肿瘤学系放射肿瘤学细胞生物学助理教授。Galluzzi博士因在细胞死亡、自噬、肿瘤代谢和肿瘤免疫学领域的重大贡献而闻名。特别是，他对癌细胞的适应性应激反应与化疗和放疗中临床相关肿瘤靶向免疫反应的激活之间的联系提供了深刻的见解。团队目前的研究领域是剖析肿瘤微环境的复杂性，以及肿瘤的恶性和非恶性成分暴露于化疗的机制，放射治疗和免疫治疗会发出危险信号，这些信号与强大免疫反应的启动和持续有关。这些分子和细胞回路的详细特征可以确定恶性或非恶性细胞中的应激反应适应机制，作为抗癌免疫反应药理学操作的新靶点。最终，这些发现可能转化为基于组合治疗方案的新临床研究，旨在最大限度地提高肿瘤微环境中的免疫刺激。

参考文献

Petroni, G., Buqué, A., Coussens, L.M. et al. Targeting oncogene andnon-oncogene addiction to inflame the tumour microenvironment. Nat Rev DrugDiscov (2022). https://doi.org/10.1038/s41573-022-00415-5