Science | 亚裔美女教授发布大脑形态学基因图谱
原创 旧岛望月亮 图灵基因
收录于话题#前沿生物大数据分析
撰文：旧岛望月亮
IF=47.728
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亮点：
将大脑皮层表面积和厚度作为主要表型进行研究，发现了一些与早期神经发育和神经精神类疾病相关的遗传变异。
大规模的磁共振成像和遗传数据库为发现与大脑皮层形态有关的遗传变异提供了机会。对动物模型的研究已经部分揭示了皮层面积和厚度背后复杂的遗传机制，然而研究人类特有的皮层发育机制一直是一项挑战。
2022年2月4日美国加州大学圣地亚哥分校Chi-Hua Chen等人在《Science》上发表了名为”Discovery of genomic loci of the human cerebral cortex using genetically informed brain atlases”的文章。作者利用遗传信息脑图谱研究了皮层表型相关的遗传变异。
通过全基因组关联研究*分析英国生物样本库(UKB)中32488位个体的样本信息，作者发现440个基因组存在遗传变异，其中305个遗传变异与大脑皮层表面积的12个表型相关，88个与皮层厚度的12个表型相关。随后对上述393个遗传变异进行功能分析，利用FUMA*确定了与单核苷酸多态性(SNP)*相关的基因位点。图1为皮层表面积和厚度遗传变异的曼哈顿图*，其中大脑示意图上不同颜色代表不同的脑区，其下方的曼哈顿图分别对应不同脑区的遗传变异数据。每个曼哈顿图中横轴为皮层表面积或厚度的12个表型，纵轴对应不同类型的基因位点。实验结果表明SNP位点富集在非编码区，其中内含子变异占44.0%，基因间变异占33.4%，非编码内含子RNA占 17.7% 。
*全基因组关联研究(GWAS)：在全基因组范围内对多个个体的遗传变异多态性进行检测，从而获得基因型。将基因型与表型进行群体水平的统计学分析，根据结果筛选出最有可能影响该表型的遗传变异。
*FUMA：用于处理全基因组关联研究结果的平台(https://fuma.ctglab.nl/)。
*单核苷酸多态性(SNP)：在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。
*曼哈顿图(Manhattan Plot)：用于呈现大量数据的散点图，常用于分析全基因组关联研究。
图1 大脑皮层表面积和厚度遗传变异的曼哈顿图
从英国生物样本库(UKB)中重新抽取了7410个样本信息，在确定与先前研究结果一致后，作者将数据与青少年大脑认知发展(ABCD)库中9136个样本信息进行比对。结果发现成年个体大脑皮层的遗传变异与青少年的高度相关，并且这些相关变异(尤其是与表面积有关变异)在很大程度上同早期神经发育相关。接着对393个遗传变异中的SNP位点进行分析，发现其中许多基因与神经发育障碍(自闭症、癫痫、小头症)或痴呆症有关。进一步的研究结果表明大脑表面积相关变异与多动症(ADHD)有关，并且前内侧颞叶表面积减少可能会导致孤独症谱系障碍(ASD)。图2展示了大脑皮层的遗传结构。与其他常见的复杂性状相比，大脑皮层的表型具有较低的基因多态性和中等偏上的SNP遗传力。并且与基因多态性和遗传力水平相近的表型相比，皮层表型相关基因位点的负选择性*更强。
*负选择性：基因表达随个体发育逐渐被抑制的过程。
图2 大脑皮层的遗传结构
为了进一步理解皮层表型之间的关系，作者利用LDSC*计算了表型与遗传的相关矩阵，结果表明大脑皮层的表面积和厚度分别与不同的遗传变异有关(图3a和3b)。并且解剖位置接近区域以及两侧半球对称区域存在很高的遗传相关性。用基因组结构方程模型(SEM)估计不同表型间的共同遗传效应，发现在17q21.31倒位*区域皮层表面积和厚度与遗传变异的相关性最高(图3c)。进一步的研究表明倒置等位基因与表面积的减少高度相关，并与腹侧皮层厚度的增加呈正相关。此外作者发现一部分SNP位点具有多效性，即能影响皮层两个区域的表型，它们对新陈代谢、蛋白质修复和大脑皮层发育具有重要作用。
*LDSC：用于分析全基因组关联研究结果的软件。
*倒位：染色体发生断裂后，某区段颠倒180°重新连接而成的一类染色体。
图3 大脑皮层的三维遗传特征
作者利用富集分析发现了11个与皮层表型相关的细胞类型(图4a)。对上述结果进一步研究找到了7个调控皮层表面积和厚度的基因(图4b)。用同样的方法研究具有多效性的SNP位点，发现位于17q21.31倒位区域的rs2696555与眶额叶表面积和腹侧前额叶厚度的增加有关，它存在于GRN的启动子区和FZD2的远端增强子区(图4c)。其中GRN作为一种颗粒蛋白前体，能通过影响大脑内的炎症过程促进轴突生长、维持神经元的存活和完整性。而FZD2编码Wnt/β-catenin通路中的Frizzled受体，并且在发育过程中腹侧和背侧端脑的前体细胞内表达。
图4 皮层表型相关的细胞类型特异性和基因调控区的精细定位
为了确定遗传变异对大脑的影响，作者对成年个体和青少年进行了皮层表面积和厚度的全基因组关联研究，发现了440个基因位点。成年个体的基因位点能在儿童基因组中找到，提示基因变异具有负选择性。此外，这些基因位点还与早期神经发育和神经精神类疾病的相关信号通路有关。而皮层表面积的减少和厚度的增加与倒位多态性相关。最后，作者对一部分SNP位点的基因位置进行了定位，解释了基因变异与大脑发育之间的关系。
相关连接：https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.abe8457
教授介绍
Chi-Hua Chen为美国加州大学圣地亚哥分校多模式成像和遗传研究中心的副教授。她所在课题组的主要研究方向是脑成像、遗传学和神经精神类疾病。她的团队在Science、Nature Genetics、Neuron等杂志上发表多篇研究性论文。
参考文献
Makowski C, van der Meer D, Dong W, et al.Discovery of genomic loci of the human cerebral cortex using geneticallyinformed brain atlases. Science. 2022;375(6580):522-528.doi:10.1126/science.abe8457