2022-03-15

Cancer Discov | 癌症标志性事件：新维度

原创 存在一棵树 图灵基因 

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：存在一棵树

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推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐

亮点:

本综述将已建立的癌症十大标志进一步拓展到了十四种，新添非突变表观遗传重编程、分化受阻、衰老细胞以及多态性微生物组四大癌症标志。

2022年1月12日，瑞士洛桑联邦理工学院实验癌症研究所的Douglas Hanahan团队在《Cancer Discovery》上发表了重磅综述“Hallmarks of Cancer”的第三版“Hallmarks of Cancer: New Dimensions”。此综述在前版本的基础上引入了新的肿瘤标志性事件，用以解释恶性肿瘤发生、发展、治疗响应特性的机制。

2000年Douglas Hanahan 教授和麻省理工学院的Robert A. Weinberg教授共同在《Cell》上发表第一版“Hallmarks of Cancer”综述，，目前已被引超3万次。提出癌症六大标志，包括自给自足的生长信号（self-sufficiency in growth signals）、对生长抑制信号不敏感（insensitivity to anti-growth signals）、逃避凋亡（evading apoptosis）、无限复制的潜力、持续的血管生成（sustained angiogenesis）以及组织侵袭和转移。

2011年，还是在《Cell》杂志，由两位教授对内容进行了更新，发表的第二版“Hallmarks of Cancer”综述，已被引超5万次。其在第一版的基础上新添了四大标志，包括细胞能量代谢的失控（deregulating cellular energetics），逃避免疫清除（avoiding immune destruction）\肿瘤促炎症作用（tumor-promoting inflammation），基因组的不稳定性和突变（genome instability and mutation），同时对原有的6大标志的概念进行了一些调整，如图1所示。

本综述在癌症十大标志的基础上，又新添了四大标志，分别是解锁表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity）、非突变表观遗传重编程（Non-mutational epigenetic reprogramming）、多态性的微生物组（Polymorphic microbiomes）和衰老细胞（Senescent cells），如图2所示。

解锁表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity）

如图3所示，表型可塑性可以说是一种后天的标志性能力，它能够破坏细胞分化，作者将其概括成三种主要的分化中断模式：细胞去分化（Dedifferentiation）、细胞分化中断（Blocked Differentiation）以及细胞转分化（Transdifferentiation）。癌症在发病过程中在发育谱系中通过各种方式破坏祖细胞向成熟细胞的正常分化，促进了由以上途径中的起源细胞引起的肿瘤发生和恶性进展。

非突变表观遗传重编程（non-mutational epigenetic reprogramming）

非突变表观遗传重编程即DNA序列没有发生变化，但基因功能发生了可遗传的变化。基因组 (DNA) 不稳定性和突变的使能特征是癌症形成和发病机制的基本组成部分，调节基因表达的基因突变越来越多地被检测到并且在功能上与癌症标志相关已被广泛认知，但还有另一种明显独立的基因组重编程模式，该模式涉及基因表达的纯表观遗传调节变化，可称为非突变表观遗传重编程。包括以下三个方面：诱导表观重编程的环境机制（Microenironmental Mechanisms of Epigenetic Reprograming）、表观调节异质性（Epigenetic Regulatory Heterogeneity）和肿瘤微环境基质细胞的表观调控（Epigenetic regulation of the stromal cell types populatingthe tumor microenvironment）。

多态性的微生物组（Polymorphic microbiomes）

如图4所示，虽然与促肿瘤炎症和基因组不稳定性和突变的有利特征相交，但越来越多的现象表明，个体与个体的多态性微生物群落存在于结肠、其他粘膜和相连器官中，或者存在于肿瘤本身中，可以通过诱导或抑制多种标志性能力产生不同的影响。越来越有说服力的案例表明，肠道和其他器官的微生物组的多态性变异构成了获得标志性能力的独特使能特征。

衰老细胞（Senescentcells）

细胞衰老是增殖停滞的典型不可逆形式，可能演变为维持组织稳态的保护机制，表面上作为程序性细胞死亡的补充机制，用于灭活并在适当的时候去除患病、功能失调或其他不必要的细胞。长期以来，细胞衰老一直被视为对抗肿瘤形成的保护机制，从而诱导癌细胞衰老，但越来越多的证据揭示了完全相反的情况，即在某些情况下衰老细胞可以通过衰老相关分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype, SASP）等方式促进肿瘤的发生和发展。不过，衰老作为一个肿瘤标志的研究仍在起步阶段，还需进一步的广泛验证和严谨审视。

癌症的概念化标志是一种具有启发意义的工具，有利于将跨越癌症表型和基因型的巨大复杂性凝练为包括几项基本原则的一套理论，随着对癌症发生发展机制的认识不断深化，该疾病的多个其他方面的特性也表现出成为概念化标志的潜力。如图5所示，本文即在此新增了四个标志中，表型可塑性和分化中断是一个独立的标志，而非突变的表观遗传重编程和多态微生物群落均构成独特的、有助于其他标志能力的获得的赋能特征（enabling characteristics），不同来源的衰老细胞也可以被添加到肿瘤微环境中具有重要功能的细胞类型列表中。

教授介绍

Douglas Hanahan，现任洛桑联邦理工学院(EPFL)瑞士实验癌症研究所 (ISREC)名誉教授。其出生于美国华盛顿州西雅图市，1976 年获得麻省理工学院物理学学士学位，并获得博士学位； 1983 年获得哈佛大学生物物理学博士学位；1978-1988 年作为研究生在纽约冷泉港实验室工作，后担任组长；1988 年到 2010年，在旧金山加州大学旧金山分校生物化学与生物物理学系任教。其研究内容包括癌症，转化肿瘤学，人类癌症的基因工程小鼠模型，肿瘤微环境、血管生成、入侵、转移、临床前试验。

参考文献

Hanahan, Douglas. “Hallmarks of Cancer: New Dimensions.”Cancer discovery vol. 12,1 (2022): 31-46.