Ann. Oncol 丨 大数据分析免疫检查点阻断反应以提高治疗效果
原创 珍奇 图灵基因 2022-09-13 10:11 发表于江苏
收录于合集#前沿生物大数据分析
撰文：珍奇
IF：51.769
推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐
亮点：
1. 本研究通过大型泛癌基因表达荟萃分析确定了一个新的基因表达特征——PredictIO；PredictIO在预测ICB反应方面表现出更好、更一致的能力。
2. F2RL1和RBFOX2与ICB抗性、T细胞功能障碍和促肿瘤免疫微环境表现出强相关性；F2RL1和RBFOX2是提高ICB疗效的治疗目标之一。
3. 作者团队开发了一个开源网络应用PredictIO.ca，使研究人员能够探索他们感兴趣的生物标志物。
免疫检查点阻断剂（ICB）的发展改变了临床治疗癌症的方式。虽然ICB在一些恶性肿瘤中产生了持久作用，但很大一部分接受治疗的患者并没有获得好的治疗效果。2022年8月30日，蒙特利尔大学药学院John Stagg团队于《Annals of Oncology》杂志发表了一项名为“Leveraging Big Data of Immune Checkpoint Blockade Response Identifies Novel Potential Targets”的研究，他们强调了大规模荟萃分析在确定癌症免疫疗法的新型生物标志物和潜在治疗目标方面的潜力。
研究人员收集并汇总了3648名使用ICB治疗的晚期实体肿瘤患者的数据，并分为发现队列和验证队列。随后，他们在数据汇编中调查了肿瘤突变负荷（TMB）的泛癌预测价值，发现TMB与ICB反应的改善显著相关。更高的TMB也与更长的无进展生存期（PFS）和总生存时间（OS）有关。由此得出，TMB是不同实体恶性肿瘤（除肾细胞癌外）中ICB反应和生存的有力生物标志物。
图1. 肿瘤突变负担 (TMB) 与 ICB 治疗患者临床结果的关联
接下来他们评估了先前报道中与ICB疗法敏感性或抗性增加有关的候选治疗前基因表达特征的稳健性，并确定了五个共享相似基因的签名簇：三个与趋化因子、细胞因子和T细胞受体信号通路有关的签名簇；一个与抗原呈递机制有关的签名簇；一个与细胞周期、癌症的通路和细胞外基质受体有关的异质签名簇，随后调查了这些签名的预后价值。其中，10个ICB敏感签名与所有三个临床结果（即反应、PFS和OS）都有明显关联。在12个ICB抗性特征中，4个与至少一个临床结果明显相关。PTEN_MITF是唯一一个与所有三种临床结果显著相关的特征。
图2. 筛选后ICB签名的预后情况
为了更深入地了解ICB治疗的反应和耐药性的机制，他们对14个转录组研究中的12329个基因进行了全新的元分析。然后他们评估了PredictIO签名的预测价值。在四个不同的小鼠模型（间皮瘤、RCC、黑色素瘤和预证明的TNBC）中，从治疗前的样本中获得的PredictIO分数显示出一致的能力，即将敏感小鼠和抗性小鼠分层。
值得注意的是，与其他候选基因表达特征相比，PredictIO是最稳健的ICB反应预测因子。在有生存数据的队列中（INSPIRE 46和GIDE 42），PredictIO进一步显示出与PFS和OS的强烈和显著的关联。以上结果强调了PredictIO基因特征的强大和稳健的预后价值，以及与当前标准相比的潜在临床意义。
图3. PredictIO：一个全新ICB生物标志物的特征分析
接下来，他们试图确定克服ICB耐药性的新型治疗目标。为此，他们计算了PredictIO签名中每个基因的T细胞功能障碍得分，并比较了它们在AB1和Renca模型中的单独预测价值。在先前研究中，T细胞功能障碍得分衡量了一个特定的基因对细胞毒性T淋巴细胞基因表达特征在ICB未知肿瘤中预后价值的影响。由此，他们在TCGA数据集中计算了T细胞功能障碍评分，其中CTL签名与更好的OS明显相关。对这些研究的Meta分析确定了5个PredictIO基因与高T细胞功能障碍得分明显相关，分别为F2RL1, WDR86, RBFOX2, GALNT5和SOX9。其中，RBFOX2和F2RL1是在验证队列中仅有的与ICB反应恶化相关的基因。
为了便于调查ICB治疗的患者的单个基因和基因特征，作者开发了一项名为PredictIO.ca的开源云网络应用，其中包含了三个互动模块：预先计算的特征、生物标志物评估和PredictIO。第一个模块将允许用户以图形方式探索本文呈现的整个签名分析。通过生物标志物评估模块，用户将调查自己的基因/标志物的预测价值。简而言之，用户可以评估他们的签名与已发表精选签名之间的关系，并探索特定生物标志物与ICB反应、PFS和OS的关系，这些研究涵盖了3600多名有RNA-Seq和/或TGS/WES的患者。在这两个模块中，用户可以下载所有生成的高分辨率数字、用于生成数字的表格以及选定的测序和临床信息，以最大限度地提高研究透明度和可重复性。最后，临床医生和研究人员可通过使用第三个模块上传病人的RNA-seq数据，以计算PredictIO得分。
教授介绍：
John Stagg，蒙特利尔大学药学院的教授，自2010年起担任CRCHUM的实验室主任，曾累计发表了100多篇研究论文。Stagg博士还是生物技术公司Surface Oncology的联合创始人和SAB成员，以及加拿大免疫治疗网络BioCanRx的董事会成员。研究领域包括了：研究调控癌症进展、转移和治疗反应的免疫学途径，及CD73-腺苷途径在癌症中的作用；开发基于免疫刺激的新型癌症靶向治疗方法；开发免疫肿瘤学的新型生物标志物，并将科学发现转化为临床实践。
参考文献：
Bareche Y, Kelly D, Abbas-Aghababazadeh F, et al. Leveraging Big Data of Immune Checkpoint Blockade Response Identifies Novel Potential Targets [published online ahead of print, 2022 Aug 30]. Ann Oncol. 2022;S0923-7534(22)03965-5. doi:10.1016/j.annonc.2022.08.084