2022-06-26

Cancer Cell | 运动诱导IL-15/IL-15Ra轴参与促进胰腺癌的抗肿瘤免疫

原创 图灵基因 图灵基因 2022-06-26 10:50 发表于江苏

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由纽约大学Grossman医学院和Perlmutter癌症中心的科学家们领导的研究发现，有氧运动可以重新编程免疫系统，以减少胰腺肿瘤的生长，并增强免疫治疗的效果。

这项针对小鼠和人类的研究提供了新的见解，即旨在攻击细菌等外来入侵者的哺乳动物免疫系统也能将癌细胞识别为异常细胞。结果表明，运动引起的肾上腺素水平升高会导致免疫系统发生变化，包括对信号蛋白白细胞介素-15（IL-15）有反应的细胞的活性，这可以在治疗上加以利用。

纽约大学Langone健康中心CSO、高级副总裁、科学副院长Dafna Bar-Sagi博士进一步解释道，“我们的研究表明，运动和相关的IL-15信号可以促使耐药性胰腺肿瘤对免疫疗法产生更好的反应。即使是轻微的运动也可以深刻地改变肿瘤的环境，这表明这种方法在治疗具有毁灭性疾病负担且选择很少的患者方面具有潜力。”

作为当前工作的结果，该研究团队正在与Perlmutter成员、纽约大学Langone胃肠肿瘤学主任、医学博士Paul Oberstein以及来自Rusk Rehabilitation的成员合作，开展一项临床试验，评估运动对胰腺癌患者的免疫影响。

Bar Sagi是该团队发表在《Cancer Cell》上的论文的资深作者，该论文的标题为“Exercise-induced engagement of the IL-15/IL-15Ra axis promotes anti-tumor immunity in pancreatic cancer”。研究小组在论文中总结道：“这些发现确定了一种运动/免疫模式，可以在临床上用于胰腺癌的治疗。”

有氧运动与癌症发病率和癌症相关死亡率的降低相关，但正如作者所指出的，“人们对运动对胰腺导管腺癌（PDA）的影响知之甚少，这是一种目前治疗选择有限的疾病。”事实上，PDA是美国第三大癌症死亡原因，目前尚无治愈晚期疾病的有效手段。

最新报道的研究发现，运动促进了对IL-15敏感的CD8+T细胞的存活，并使这些细胞在小鼠胰腺导管腺癌肿瘤中归巢的数量增加了一倍。这种“效应”T细胞已被其他研究证明能够杀死癌细胞。此外，该团队的实验还表明，在一个PDA小鼠模型中，每周进行5次30分钟的有氧运动如何将癌症形成率降低50%，在另一个模型中，小鼠在跑步机上跑三周，肿瘤重量降低25%。

然后，该研究的作者与德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心合作，分析了参加“胰腺癌新辅助治疗期间的术前康复”临床试验的人类患者的数据。他们的数据显示，在手术前进行运动以切除胰腺肿瘤的患者拥有更多的CD8效应T细胞，这些T细胞表达一种称为颗粒酶B的蛋白质，这种蛋白质具有杀死肿瘤细胞的能力。此外，在2017年开始的这项试验中，那些运动量大、并且拥有更多这些细胞的患者的总体五年生存率比运动量少的患者高出50%。“这些结果表明，运动训练可以诱导CD8 T细胞向人类PDA肿瘤浸润，并可能增强其功能能力。”研究人员表示，“……我们观察到，在运动队列中，肿瘤内CD8或GZMB水平高的患者的中位总生存期显著增加，而在对照组中，没有发现与CD8或GZMB状态相关的可检测差异。”

近年来，随着IL-15信号在肿瘤中的作用逐渐明朗，其他研究人员试图通过直接输注该蛋白来治疗癌症，但不幸的是，这增加了全身炎症损伤的风险。随后的方法被设计为考虑到IL-15等信号蛋白与target T或自然杀伤（NK）细胞表面的受体IL-15Rα相匹配，就像一把钥匙打开一把锁一样。新的候选药物模拟这些锁和钥匙的相互作用，传递信息以激活靶细胞。

作者指出，Novartis一直在开发一种“超级激动剂”（S.A.）药物NIZ985，旨在增强IL-15/IL-15Rα通路信号，降低有害炎症反应的可能性，但这种方法尚未在大量胰腺癌患者中进行试验。Bar Sagi及其同事的研究还表明，无论是有氧运动还是使用NIZ985治疗，都可以提高化疗的有效性，并且现有的治疗方法可以阻断一种称为蛋白质死亡受体1（PD-1）的蛋白质在小鼠体内的作用。为了使正常细胞免受免疫攻击，免疫系统使用PD-1等检查点——作为免疫细胞上的传感器，当它们收到正确的信号时就会关闭它们。癌细胞劫持这些检查点以使免疫反应失活。

阻断PD-1功能的药物可以使免疫细胞再次看到肿瘤，但对胰腺导管腺癌的疗效甚微，其五年生存率为10%。最新报道的研究发现，PD-1阻断单独使小鼠肿瘤中对IL-15有反应的、杀死癌细胞的CD8+ T细胞的数量增加了66%，但与运动相结合时增加了175%。

研究表明，IL-15超级激动剂NIZ985与PD-1抑制疗法的联合使用可将晚期胰腺癌小鼠的生存率提高100%。“运动的免疫调节作用可以通过使用IL-15 S.A.在药理学上加以利用。”该团队评论道，“NIZ985治疗可延长小鼠生存期，并提高对ICB和标准护理化疗的敏感性。”

研究人员进一步表示：“这项研究确定了运动在通过激活IL-15/IL-15Ra轴来驱动胰腺癌中免疫介导的抗肿瘤作用方面的一个迄今为止未被描述的作用。总的来说，这些结果表明IL-15 S.A.+α-PD-1组合是激发持久抗肿瘤免疫反应的有效策略。”

纽约大学Grossman医学院Vilcek生物医学研究所分子肿瘤学和肿瘤免疫学博士培训项目的研究生Emma Kurz医学博士补充道，“我们的研究结果首次表明，有氧运动如何影响胰腺肿瘤内的免疫微环境……这项工作有助于揭示胰腺癌中IL-15信号的激活可能是未来一种重要的治疗方法。”

研究人员指出，对抗疾病和修复组织的生物系统是相互交织的，IL-15信号要么促进运动后肌肉的恢复，要么如目前的研究所示，增强对胰腺癌细胞的免疫攻击。他们总结道：“虽然未来的工作将需要确定更大规模的胰腺癌患者严格运动疗法的临床可行性，但我们的结果验证了使用运动实验模型来确定治疗选择很少的疾病的新干预策略。”