文献阅读 Pan-cancer Immunogenomic Analyses Reveal Genotype-Immunophenotype Relationships and Predicto...

今天介绍一篇肿瘤免疫的文献，题目为Pan-cancer Immunogenomic Analyses Reveal Genotype-Immunophenotype Relationships and Predictors of Response to Checkpoint Blockade，2017年发表于Cell Report。

Graphical Abstract

通过TCGA癌症基因组数据研究免疫相关的三块内容：1. Tumor infiltrating lymphocytes (TILs)；2. 新抗原；3. Cancer-germline antigens (CGAs)，建立TCIA数据库，提出Immunophenoscore的概念，其可以预测检查点阻断治疗的反应情况。

Introduction

研究肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用是一个挑战，使用基因组学数据和生物信息学工具，可以提供关于肿瘤微环境的两个关键特征的信息：1.浸润性免疫细胞的组分和功能导向；2.癌症抗原组学的表达（neoantigens & CGAs）。根据作者以前的研究，肿瘤浸润至少有28种不同的细胞类型。引入metagenes的概念---代表特定免疫细胞亚群的非重叠基因，既不在癌症细胞系中表达，也不在正常组织中表达。

Results

pipelines

1. Cellular Characterization of Immune Infiltrates Reveals Prognostic Cell Types in Distinct Cancers

28种TILs亚型：

adaptive immunity: activated T cells, central memory (Tcm), effector memory (Tem) CD4+ and CD8+ T cells, gamma delta T cells, T helper 1 (Th1) cells, Th2 cells, Th17 cells, regulatory T cells (Treg), follicular helper T cells (Tfh), activated, immature, and memory B cells
innate immunity: macrophages, monocytes, mast cells, eosinophils, neutrophils, activated, plasmacytoid, and immature dendritic cells (DCs), NK cells, natural killer T (NKT) cells, and MDSCs

许多与适应性免疫相关的TILs亚群关联更好的预后，而MDSCs和Tregs则与更差的预后相关。

2. Mutational Load and Tissue Context Determine Cellular Composition of Immune Infiltrates

高突变负荷的肿瘤富集activated T cells和Tem cells，耗竭发挥免疫抑制作用的Tregs和MDSCs，而低突变负荷的肿瘤则相反。在每个突变负荷组中，对于特定的癌症，TILs的组成是呈发散的。
与适应性免疫相关的TILs亚群的富集从stage I至stage IV呈下降趋势，而与先天免疫相关的TILs亚群的富集从stage I至stage IV呈上升趋势。在癌症进展过程中，实体瘤中免疫浸润细胞组成向免疫抑制表型转变。

In summary, these analyses showed that both the genomic profiles and the specific tissue context contribute to the cellular composition of the immune infiltrates. Furthermore, the results support the notion of the evolving nature of the immune landscape during tumor progression.

3. CGAs Are Associated with Infiltration of CD4+ and CD8+ T Cells

有可能引发严格肿瘤特异性免疫反应的肿瘤抗原是CGAs和neoantigens。

概念积累：
CGAs - proteins that are normally expressed by germline cells but have aberrant expression in tumor cells
neoantigens - result from a mutation or rearrangement of a gene-coding sequence.

4. Neoantigen Landscape Is Diverse and Sparse

新抗原的数量与突变负荷相关。
在所有的癌症中，从stage I到stage IV的neoantigen load只有轻微的增加（???why），此外，在癌症进展过程中，免疫细胞成分的浸润是向免疫抑制表型转变的，那么就提出了一个问题，即依赖于适应性免疫反应的免疫疗法是否可以在癌症晚期有效。。
driver genes突变导致新抗原只占很小一部分，大部分新抗原是由passenger genes突变造成的。
新抗原还可以按克隆来源和亚克隆来源分类，引用一段话：

新抗原就是肿瘤中的突变多肽，在正常组织中是不存在的。对应于不同的突变，这些新抗原也会表现出肿瘤内异质性，其中一些属于一级克隆（所有肿瘤细胞中都有），还有一些是亚克隆（只存在于一部分细胞中）。区分克隆与亚克隆新抗原有助于识别哪种新抗原最有效，能靶向不同类型的治疗方法。

概念积累：
The median neoantigen frequency - the number of neoantigens per mutation
nonsynonymous mutation - 不导致氨基酸改变的核苷酸变异我们称为同义突变，反之则称为非同义突变。
transversion - 颠倒，嘌呤和嘧啶之间的替换。
transition - 转换，嘌呤和嘌呤之间的替换，或嘧啶和嘧啶之间的替换。

5. Genotypes of the Tumors Determine Immunophenotypes and Tumor Escape Mechanisms

提出问题：

how are the immunophenotypes related to other genomic features describing the complexity of the tumor genome, like tumor heterogeneity (high versus low) and antigenicity (high versus low).
whether there is a genotype-immunophenotype relationship also for the gene-specific view of the genomic landscape.

异质性更强的肿瘤，尽管突变负荷略低，但activated T细胞和Tem细胞活性增加，免疫抑制细胞减少。

概念积累：
参与肿瘤逃逸机制的三类分子：1.MHC molecules (class I, class II, and non classical)；2.immunostimulators (e.g., OX40)；3.immunoinhibitory genes (e.g., CTLA-4).

6. Machine Learning Identifies Major Determinants of Tumor Immunogenicity in Solid Cancers

确定实体肿瘤免疫原性的主要决定因素
作者认为肿瘤的免疫原性可以通过cytolytic activity（使用GZMA和PRF1两个基因的表达进行估计）来体现，因为其是癌症免疫循环的最终效应机制。使用127个可确定肿瘤免疫原性的参数，做随机森林分类，将具有高cytolytic activity的肿瘤与具有低cytolytic activity的肿瘤分开。
最终构建immunophenogram，

Immunophenogram

然后计算一个综合分数immunophenoscore。提供了交互式工具在https://tcia.at/上。

概念积累：
肿瘤免疫原性：肿瘤免疫原性是指肿瘤抗原性物质引起宿主免疫反应的性能。

7. Immunophenoscore Predicts Response to Immunotherapy with CTLA-4 and PD-1 Blockers

分析两个经过免疫治疗的黑色素瘤患者数据集，得出Immunophenoscore 具有免疫反应预测价值。
对免疫治疗产生应答的患者肿瘤中富集细胞毒性细胞(CD8+ T细胞、gamma delta T 细胞、NK细胞)，耗竭MDSCs和Tregs。

最后回顾一下亮点：

额外引用一段话：

为什么要在肿瘤免疫治疗中，强调免疫表型这个概念，因为表型是遗传因素、环境因素、遗传因素与环境因素互动等三个要素角力最终呈现的结果。肿瘤免疫治疗产生的效应强度和时机是由肿瘤细胞本身、宿主和微环境决定的。在恰当的免疫表型中，探索和讨论肿瘤免疫治疗，可能是正确的方向。

最后放一个链接，算作辅助理解文献的补充内容：
https://zhuanlan.zhihu.com/p/26014365