连续性数据进行Meta荟萃分析

Meta荟萃分析（也称Meta分析，元分析，异质性分析等），其是一种综合各种文献结论，进而汇总综合评价的方法，Meta分析常用于医学、心理学、教育学、生态学等专业领域。通俗地看，Meta分析是将多篇类似研究的文献进行汇总，将多个文献的研究结论进行总结，并且通过一系列科学分析，从而得到科学结论的方法。

按照数据类型，Meta分析可包括多种类型，比如连续性数据进行均值差异比较，二分类数据进行比率差值对比（或计算优势比OR值，相对危险度RR值等），当然SPSSAU中还包括单个率、相关系数、平均值，或者OR值/HR值的Meta分析等，并且提供一般倒方差法时的Meta分析。Meta分析涉及专业术语和名词较多，比如效应量、效应量测量、Meta模型、估计方法、发表偏倚(Begg检验和Egger检验，Trim剪补法)、敏感性检验、累积Meta和Meta回归，森林图和漏斗图等，上述名词将在下述案例中具体说明。

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连续性数据Meta荟萃分析案例

1 背景

当前有五篇文献进行随机对照实验，数据如下：包括文献名称（Study）、实验组和对照组分别的平均值、标准差和样本量数据，如下图所示：

需要注意的是，Study表示文献名称，其由研究者自行处理格式即可，并无固定要求。另外，如果希望进行亚组分析，则需要在‘subgroup亚组’列中放入亚组信息（比如男/女，或A/B等），cov是协变量的意思，如果有协变量数据，那么系统会自动进行Meta回归，当前最多支持3个协变量。

2 理论

Meta分析时涉及较多的专业名词，整理如下表格所示：

针对Meta分析，其常见的分析步骤如下：

3 操作

本例子中操作截图如下：

关于效应量：默认情况下应该选择标准化均值差SMD，其会处理量纲问题等，即使本案例数据并无单位量纲问题；基于标准化均值差SMD时包括3种效应量计算方式，默认使用Hedges，3种方式并无特别要求，具体建议以文献为准；

效应量计算方法为倒方差法IV，不同文献资料时计算方法不同，比如二分类时SPSSAU会提供比如MH法；

Meta模型：分析上默认认为有异质性问题（理论上异质性问题一定存在，只是程度而已，程度很低时则使用固定效应即可），因而默认使用随机效应；以及估计方法一般情况下使用DL法即可，SPSSAU还提供其它方式，但其结果通常基本一致；

出于演示需要，因而选择其余参数，包括Hartung and Knapp调整，该调整会影响合并效应的置信区间值，要求SPSSAU提供发表偏倚结果，敏感性检验结果，累积Meta分析结果和Meta回归结果（需要提示的是：如果没有协变量数据，即使用选中Meta回归也不会有对应结果）；

发表偏倚：该参数选中后，SPSSAU会输出漏斗图、Begg检验和Egger检验和Trim剪补法结果等；

敏感性检验：该参数选中后，SPSSAU提供‘逐一剔除法’检验方式；

累积Meta：该参数选中后，SPSSAU提供逐一增加文献资料后的Meta效应结果汇总。

4 SPSSAU输出结果

Meta模型一共输出7个表格和5个图，说明如下：

另需要提示的是：

如果有提供‘subgroup亚组’数据，那么系统自动会进行亚组分析，其会改变森林图/效应量表格结果等；

如果有提供协变量数据，并且要求进行Meta回归，那么系统还会提供Meta回归结果，以及Meta回归后的异质性指标信息等。

5文字分析

上表格展示Meta分析的基本配置参数信息，上表格中研究个数k值是指研究文献数量，本案例仅为5个较少。除此之外，tau2估计方法即指Meta分析模型估计方法，在异质性检验表格中会展示tau2值。

上表格展示效应量结果，包括各研究文献的效应量及其98%置信区间，并且展示各文献对于‘合并效应’的贡献情况即权重值，权重越大意味着该文献对于Meta合并效应的贡献越大，即该文献对于合并效应的影响力度越大。本案例共5篇文献，各篇文献的权重值基本均在在20%左右。以及最后1行展示最关键的‘合并效应’信息，本案例为-0.027（-0.263 ~ 0.210），95%置信区间不包括数字0，即意味着合并效应值并不会明显偏离数字0，那么意味着实验组和对照组并无明显的差异。除此之外，还可通过z检验查看合并效应是否明显偏离数字0，检查显示z = -0.312, p = 0.770>0.1，也即说明合并效应不会明显的偏离数字0，也即意味着实验组和对照组的均值并无明显差异。

合并效应是最终关键结果，但需要说明的是，Meta分析还需要确保‘异质性问题’，‘发表偏倚问题’等均通过科学论证之后，才能认为该结果具有科学性，即还需要有下要这的异质性检验和发表偏倚检验等，并且一般还需要通过敏感性检验。

森林图直观展示Meta分析结果，森林图中包括信息为：各文献的效应量及其95%置信区间，各文献的权重信息，以及异值性检验关键指标结果（tau2值，I2值，Q检验），并且展示z检验结果（检验合并效应是否为0的检验）。森林图中中间部分可视化展示效应量及其置信区间，以及中间部分黑色矩阵的大小表示权重相对大小。菱形为合并效应及其95%置信区间的展示，如果菱形越小，则意味着合并效应的置信区间越小。中间竖着虚线表示合并效应大小。

从森林图可以看到，‘Hartman 2008’和‘Weins 2015’这两篇文献的效应量会大于‘合并效应’，另外3篇文献的效应量小于‘合并效应’。以及‘Hartman 2008’这篇文献的Hedges效应量为0.28，95%置信区间不包括数字0，但是其余4篇文献的效应量95%置信区间均包括数字0，意味着该4篇文献时，实验组和对照组本身并无均值差异。

至于森林图中的异质性检验结果等，其在‘异质性检验’表格中也有呈现。并且从森林图整体来看，5篇文献的效应量有一定的偏差但并不是特别大，意味着可能存在不严重的异质性问题。

异质性检验有多种方式，包括：Q检验，I2值判断，H值判断等。通常情况下Q检验时p值>0.1，即说明无异质性（即同质性）；I2指标衡量组间异质性的占比情况，通常I2大于50%时认为异质性较高，I2大于75%时认为异质性过高；通常H值大于1.5则说明存在异质性，H值小于1.2说明不存在异质性问题，如果H介于1.2 ~ 1.5之间时，如果95%区间包括1说明没有异质性，反之说明具有异质性。

从上表格可以看到：Q检验显示p值=0.033<0.05，即拒绝无异质性问题的假定，说明资料具有异质性问题。另外，I2为61.89%>50%，说明具有较高的异质性。而且H值=1.62>1.5，且其95%置信区间介于1 ~ 2.64之间。综合来说，本次Meta分析时资料具有一定的异质性问题。当出现异质性问题时，处理方式有两种，最常见是使用随机效应（本次案例直接就使用随机效应），与此同时，还可以进一步深入探索和分析具体异质性问题所在，处理掉导致出现异质性的文献后，再次进行分析等。进一步深入探索异质性问题，则需要使用亚组Subgroup分析和Meta回归分析等，本案例不进一步深究。当然如果没有异质性问题可直接使用固定效应就好。

上表格中还包括tau2值 和H2值，tau2表示效应量的离散异质程度，其一般使用D-L法或REML法进行估计，其为随机效应时输出指标值，该值越大表示组间异质性越大，该值涉及随机效应计算的底层方式，但该值无法进行相对大小对比，通常在森林图中进行展示即可。与此同时，H2值表示总变异除以组内变异，其为H的平方，H和H2越大意味着异质性越高。

Meta分析时还有个关键问题是发表偏倚。有较多的方式可进行发表偏倚的查看和检验等，SPSSAU提供Egger检验和Begg检验，漏斗图和Trim剪补法。

Egger检验时p值大于0.05，则认为不存在发表偏倚，反之说明可能存在发表偏倚；Begg检验时p值大于0.05，则认为不存在发表偏倚，反之说明可能存在发表偏倚。通常情况下，研究文献数量较少时可能更偏向于使用Begg检验，以及当研究数量较少时（通常小于10时认为较少），使用Egger检验或Begg检验均不能很好地对发表偏倚进行检验，因而可使用漏斗图这种直观式方式进行查看发表偏倚问题。

漏斗图时，横坐标为效应量，纵坐标为标准误差值（并且纵坐标进行逆向），如果说各散点介于漏斗内两侧并且基本上呈现出对称状态，那么意味着没有发表偏倚问题。上图显示5个研究文献散点均在漏斗内侧并且基本对称，因而直观上看数据并没有发表偏倚问题。与此同时，当研究资料出现发表偏倚问题时，还可使用Trim剪补法进行正‘合并效应’值。

Trim剪补法时剪去漏斗图中不对称项，并且沿漏斗图中心两侧填补上被剪切部分，并且基于剪补后数据重新进行效应量计算，以校正异质性问题带来的效应量偏差。上表格中列出的第1行为真实数据结果，第2行为填补后的校正数据结果；如果两行结果完全一致，则意味着并没有进行填补处理。

本次案例进行Trim剪补法后，并没有填补项，因而剪补前和剪补后结果完全一致，这也进一步说明并没有发表偏倚问题，与此同时，SPSSAU提供Trim剪补后的漏斗图（由于剪补前和剪补后完全一致，因而漏斗图也完全一致）。

敏感性检验表格使用逐一剔除检验法进行研究。每行表示移除该项后剩余项的meta合并效应量结果，效应量是否为0的z检验结果及I2指标值；比如第1行表示如果不纳入‘Hartman 2008’这篇文献数据，余下4篇文献进行Meta分析的合并效应结果等。另外，表格最后一行展示所有研究的合并效应结果；

综合上表格来看，各个效应量值对应的95%置信区间均包括数字0，即意味着合并效应不显著偏离数字0（实验组和对照组均值差无明显差异）这一结论，具有稳健性。与此同时，上表格还可以看到，‘Hartman 2008’这篇文献被移除后，I2值仅为13.80%，意味着该文献可能带来了明显的异质性问题（因为将其移除后I2明显由61.89%下降为13.80%）。

与此同时，还可使用森林图直观展示敏感性检验结果，如下图，图中可以看到，逐一移除单独一篇文献后，合并效应并没有发表非常明显的改变，因而也意味着本案例数据通过敏感性检验，合并效应结果具有良好的稳健性。

累积效应结果展示逐一纳入新的研究后的效应量、95%置信区间及效应是否为0的z检验结果和I2等；比如上表格第3行‘(+)AHS 2018’表示在‘Hartman 2008’基础上再加入该文献后的合并效应量结果等。SPSSAU中进行累积效应时，默认自上而下不停地纳入文献，如果需要改变顺序，那么可通过修改放入的原始数据顺序进行改变。

下面森林图是累积效应的可视化呈现结果。

6 剖析

Meta分析涉及以下几个关键点，分别如下：

Meta分析通常关注三项内容，分别是异质性问题，发表偏倚问题和稳健性问题；异质性问题具有多个检验指标，有时候可能出现不一致结论，建议综合进行决择判断，类似地，发表偏倚也有多种检验和查看方式，通常使用漏斗图查看和分析即可，Meta敏感性检验常用逐一剔除法。
 

疑难解惑

1、如果不满足异质性检验时如何办？
如果基本没有异质性问题，那么建议使用固定效应即可，当然此时使用随机效应也可以；如果说异质性问题不太严重，那么直接使用随机效应模型即可；如果说异质性问题非常严重，建议进一步查看导致异质性问题的原因并且处理后分析使用。

2、如果不满足发表偏倚怎么办？
如果漏斗图发表散点不在漏斗内侧并且明显不对称，那么建议使用剪补法，并且最终使用修正后的合并效应结果。当然也可找出导致不对称的文献，并且移除该文献后再次分析。

3、如果没有通过敏感性检验怎么办？

SPSSAU中，敏感性检验使用逐一剔除法，综合对比和分析结论上的变化等。当然还可以有其它处理方法，比如一次性剔除两篇文献等，建议综合对比决择等。如果剔除某一文献后合并效应发表非常明显的变化，可考虑将该文献不纳入分析范围。