J Clin Oncol 丨 胰腺癌的联合免疫学治疗策略
原创 珍奇 图灵基因 2022-07-30 09:30 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制
撰文：珍奇
IF：50.717
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亮点：
本综述探讨了克服胰腺癌（PDAC）肿瘤微环境（TME）免疫抑制性的治疗策略，其中总结了几种PDAC形成免疫抑制性TME的内外机制，及针对这些机制的联合免疫治疗策略。
胰腺导管腺癌（PDAC）的发病率不断上升，而免疫疗法在PDAC中的治疗效果却令人失望。这可能是PDAC复杂的免疫抑制性肿瘤微环境所致，它的作用是使肿瘤与有效的细胞毒性免疫反应隔绝。2022年7月15日，美国罗切斯特大学David C. Linehan研究团队于《Journal of Clinical Oncology》杂志上发表了一篇名为“Immunologic Strategies in Pancreatic Cancer: Making Cold Tumors Hot”的综述。他们总结了PDAC肿瘤微环境中的免疫抑制机制，并对最新使用各种免疫治疗的临床试验进行了总结。
胰腺导管腺癌（PDAC）预计将在2030年成为癌症相关死亡的第二大原因。尽管传统的全身疗法已取得了一定的进展，但由于其发病时已是晚期，无法进行根治性切除且复发倾向很强，所以PDAC的5年总生存率（OS）仍然只有11%。免疫检查点阻断剂（ICB）等免疫治疗方法已改善了一些恶性肿瘤的治疗选择，但仅靠ICB单药治疗PDAC较为困难。在此，作者总结了PDAC肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制机制，并对有希望的免疫治疗策略进行了最新的回顾。
导致免疫逃逸的PDAC内在特性
图1描绘了PDAC导致免疫逃逸的内在特征。一般来说，肿瘤特异性抗原（TSA）只在恶性细胞上表达，由此为抗肿瘤T细胞的细胞毒性提供了极好的特异性，抗原强度与抗肿瘤免疫反应的水平相关。手术切除样本的数据表明，同时表现出高水平TSA和CD81 T细胞浸润的患者具有生存优势。
PDAC致癌基因及其下游效应对免疫抑制性TME也有贡献。在过去的研究中，92%的胰腺癌产生了KRAS突变，导致了构成性激活并与一些下游效应有关，包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的产生，及免疫抑制性髓样细胞的招募、纤维炎性基质的形成和维持等。
图1. PDAC固有的免疫破坏性。
免疫抑制的PDAC微环境
尽管PDAC细胞具有导致免疫逃逸的内在特性，但它们与周围TME的相互作用对免疫治疗的阻碍更为复杂（图2）。此外，髓样细胞、树突状细胞、B细胞和T细胞也会对PDAC形成免疫抑制性影响。PDAC的组织学特征是一个严重脱髓鞘的微环境，约占肿瘤组织的70%，纤维化的增加是一个独立的预后因素。胰腺星状细胞（PSCs；活化的PSC被称为癌症相关成纤维细胞[CAF]）产生这种纤维化环境，并表现出促进肿瘤发生和削弱抗肿瘤免疫力的几个因素。胰腺肿瘤细胞、髓样细胞（Mo-MDSCs、TAMs和Gr-MDSCs）以及肿瘤微环境中的成纤维细胞通过各种配体、细胞因子和趋化因子相互作用，共同破坏了抗肿瘤免疫力。
图2. 胰腺导管腺癌高度免疫抑制的肿瘤微环境。
目前的免疫治疗策略
基质靶向治疗
破坏脱髓鞘PDAC基质成分的治疗策略已经得到了不同的结果。使用PEGPH20对HA进行酶解虽然取得了临床前的成功，但在对HA高的PDAC患者进行的III期HALO 109-301试验中，OS或无进展生存率没有变化。最近另一个与基质相关的策略是对CXCR4/CXCL12轴进行破坏。CXCR4抑制剂BL-8040用于先前治疗的转移性PDAC患者，用BL-8040治疗导致TME内的抑制性细胞类型减少，并促进T细胞浸润。到目前为止，虽然基质靶向策略的转化遇到了挑战，但相关研究却很有见地。Morpheus试验正在等待进一步的结果，它将阐明结合基质和免疫细胞靶向疗法的情况。
髓系抑制及重编程
髓样细胞靶向是免疫治疗策略中较有潜力的一种，它们可以减弱TME的免疫抑制性。CCL2-CCR2趋化因子轴在招募TAMs进入TME中发挥作用，一直是研究者瞄准的一个分子途径。与CCR2抑制类似，CSF1-R抑制导致TAM招募和复极化中断，以促进抗原呈递，从而通过与ICB的协同作用增加T细胞的激活。一些使用CSF1-R抑制剂与各种化疗和免疫疗法组合的研究正在进行。
B细胞靶向治疗
B细胞是PDAC免疫抑制TME的贡献者，并在一项评估伊布替尼与化疗相结合的III期试验中成为研究目标。伊布替尼被用于治疗各种血液恶性肿瘤，在临床前PDAC模型中显示出基质纤维化的减少和肿瘤发展减缓的治疗效果。
ICB以外的T细胞激活增加
CD40激动剂
除了针对TME的免疫抑制成分外，另一个补充策略是提高适应性免疫系统的细胞毒性。CD81 T细胞同时表达共抑制和共抑制受体，激活后者能弥补内在及环境中的不良抗原表达。这些共刺激受体的激动性抗体，即抗CD40，已在PDAC中表现出前景。
PDAC疫苗
与其他PDAC的免疫治疗策略类似，疫苗接种也取得了不同程度的成功。GVAX是一种经辐照的异体全肿瘤细胞疫苗，其中设计PDAC细胞表达GM-CSF，在切除前给药可诱导T细胞浸润。疫苗治疗的另一个目标抗原是粘蛋白-1（MUC-1）。MUC-1是一种跨膜蛋白，参与致癌信号的传递，以增加侵袭、血管生成和转移。一项使用MUC-1肽对切除的PDAC进行的I期研究表明，接种粘蛋白疫苗可增加瘤内和外周血CD81 T细胞，粘蛋白特异性T细胞反应低但可检测。
适应性细胞转移（嵌合抗原受体T细胞）
适应性细胞转移领域的快速发展已为血液系统恶性肿瘤患者带来了前所未有的临床效果。在采用细胞转移疗法中，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在临床上发展得最为成熟。与其他免疫疗法一样，仅靠适应性细胞转移不足以治疗PDAC，但在未来的联合免疫疗法中可能会发挥作用。
肿瘤靶向免疫治疗策略
最近，免疫疗法已经与非免疫性PDAC靶向疗法配对使用。目前有一项试验正在将AB680（CD73抑制剂）和赛帕利单抗（抗PD-1）与一线吉西他滨/纳布-紫杉醇结合起来，显示出可耐受的安全性。此外，SWOG S2001是一项正在进行的随机II期研究，该研究试图将派姆单抗加入到BRCA1 PDAC患者的标准治疗方案奥拉帕利中。将免疫疗法添加到PDAC靶向治疗方案中，对这些特定的患者群体是否有效，仍有待观察。
总之，免疫疗法在实体器官肿瘤中显示出明显的益处，迄今为止在治疗PDAC方面仍有待研究。虽然已发现了一些有希望的临床前研究，但转化为临床仍具有挑战性。这可能是由于PDAC复杂的TME保护了肿瘤免受细胞毒性免疫反应的影响。错综复杂的免疫逃逸途径需要一种综合方法来提高疗效。幸运的是，许多正在进行的临床试验正在评估联合免疫疗法，这至少能够阐明免疫逃逸的机制，为未来的试验提供参考。
教授介绍：
David C. Linehan，毕业于马萨诸塞大学医学院，目前担任罗切斯特大学肿瘤外科教授，擅长治疗肝脏、胰腺、胃和胆道的癌症。在华盛顿大学，Linehan医生因给难以治疗的癌症患者带来新颖和创新的疗法而受到认可，此外他也治疗肝脏、胰腺、胆囊和胆管的良性外科疾病。Linehan医生发表过85篇以上的文章，主要研究是寻找通过药物和基因疗法攻克胰腺肿瘤生物学的新方法。
参考文献：
Ullman NA, Burchard PR, Dunne RF, Linehan DC. Immunologic Strategies in Pancreatic Cancer: Making Cold Tumors Hot [published online ahead of print, 2022 Jul 15]. J Clin Oncol. 2022;JCO2102616. doi:10.1200/JCO.21.02616