2022-09-26

Nat Comm | 乳酸增加CD8 + T细胞的干细胞特性以增强抗肿瘤免疫力

原创 图灵基因 图灵基因 2022-09-26 10:10 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

位于达拉斯的德克萨斯大学西南医学中心Simmons癌症中心的研究人员报告说，乳酸是细胞在剧烈运动过程中产生的一种代谢副产物，可以使抵抗癌症的免疫细胞恢复活力。科学家们表示，发表在《Nature Communications》上的这一发现（“Lactate increases stemness of CD8 + T cells to augment anti-tumor immunity”），最终可能被用于开发新的策略，以增强癌症免疫疗法的抗肿瘤效果。

细胞生物学、耳鼻喉科、头颈外科和药理学教授高金明博士说：“我们通常认为是一种废物的乳酸似乎在抗癌方面有着以前未被认识的作用。”

“乳酸是葡萄糖分子糖酵解代谢产生的关键代谢物，但它也是许多细胞类型的主要碳燃料来源。在肿瘤免疫微环境中，乳酸对癌症和免疫细胞的影响可能非常复杂且难以破译，而酸性质子（糖酵解的副产物）进一步混淆了这一点。”研究人员写道。

“在这里，我们表明乳酸能够增加CD8+ T细胞的干性并增强抗肿瘤免疫力。对移植了MC38肿瘤的小鼠皮下注射乳酸钠而不是葡萄糖会导致CD8+ T细胞依赖性肿瘤生长抑制。单细胞转录组学分析显示，肿瘤内CD3+细胞中表达干细胞样TCF-1的CD8+ T细胞的比例增加，这是通过体外乳酸处理T细胞验证的表型。”

“从机制上讲，乳酸抑制组蛋白脱乙酰酶活性，这导致Tcf7超级增强子基因座H3K27的乙酰化增加，从而导致Tcf7基因表达增加。体外用乳酸预处理的CD8+ T细胞在过继转移至荷瘤小鼠后可有效抑制肿瘤生长。”

“我们的研究结果为乳酸在抗肿瘤免疫中的内在作用提供了证据，而不依赖于乳酸的pH依赖效应，并可能推进癌症免疫治疗。”

在研究期间，高博士和他的同事给患有结肠癌或黑色素瘤的小鼠注射乳酸；其他荷瘤小鼠接受葡萄糖注射。虽然葡萄糖几乎没有影响，但用乳酸治疗的小鼠的肿瘤生长显著减少。当研究人员在基因工程缺乏T细胞的小鼠身上进行同样的实验时，这种抗肿瘤作用被阻断，这表明乳酸似乎正在通过这种免疫细胞群发挥其作用。

单独使用乳酸并不能完全消除肿瘤。但是，当研究人员添加了一种常用的免疫检查点抑制剂（一种释放阻止T细胞对抗恶性肿瘤的制动器的癌症免疫疗法）时，大约一半的小鼠变得完全没有肿瘤。乳酸还显著改善了抗癌疫苗的效果，并改善了注射到荷瘤小鼠体内的培养T细胞的抗癌反应。

进一步的单细胞RNA测序分析显示，更多的T细胞浸润了乳酸治疗小鼠的肿瘤。与未接受这种治疗的动物相比，接受乳酸治疗的小鼠的T细胞表达了更多与干细胞样T细胞相关的基因，和较少数量的与衰竭标志物相关的基因，使它们更适合有效地对抗癌症。

高博士指出，数据表明，乳酸可以用于补充现有的免疫疗法，如免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和CAR-T细胞疗法。研究还表明，自然提高乳酸水平的运动可能对癌症具有保护作用，或者也可能增强免疫系统来对抗癌症。高博士和他的同事计划在未来的研究中研究这些主题。