2022-01-17

Cell Reports | 细胞衰老机制如何成为癌症防火墙

原创 图灵基因 图灵基因 2022-01-17 10:26

收录于话题#前沿分子生物学机制

巴塞罗纳科学技术研究所基因组调控中心（CRG）的研究人员对支持人体抵御皮肤癌发展的自然防御的分子机制有了重要的新见解。这些发现为皮肤癌在细胞水平上的行为提供了新的线索，可以为治疗该疾病提供新的治疗靶点。

“我们发现CSDE1蛋白协调了一系列复杂的事件，这些事件使皮肤细胞衰老，显著降低了它们的功能，而不会导致死亡。”该团队在《Cell Reports》上发表的研究的第一作者Rosario Avolio博士说。投稿时，他是CRG的博士后研究员。“由此产生的细胞起到了防癌防火墙的作用，抑制了肿瘤的形成。”由CRG的Fátima Gebauer博士领导的研究人员在一篇题为“Coordinated post-transcriptional control of oncogene-induced senescence by UNR/CSDE1”的论文中报告了他们的研究。

作者写道，致癌转变是一个多步骤的过程，但细胞可以采用对抗机制作为抵御不受限制的细胞增殖的第一道防线。其中一种防御机制被称为致癌基因诱导衰老（OIS），他们解释说，这是“一种对致癌刺激作出反应的稳定细胞周期停滞形式”。必须绕过OIS进行转化，但OIS建立和绕过的机制仍不清楚，特别是在转录后水平。

在其他特征中，衰老包括分泌细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶的混合物，统称为衰老相关分泌表型（SASP）。然而，研究小组继续说，衰老和SASP与肿瘤发生之间的关系同样复杂。

在他们的研究中，CRG的研究人员和同事从小鼠身上采集了角质形成细胞——表皮中最丰富的皮肤细胞类型。角质形成细胞可导致各种类型的皮肤癌，包括基底细胞癌和鳞状细胞癌，这是所有人类癌症中最常见的两种形式。该小组通过实验引入了导致癌症形成的基因，从而诱导细胞进入衰老状态。他们发现，当含有E1（CSDE1）的蛋白质冷休克结构域的水平被耗尽时，细胞不能经历衰老并变得永生化，这是癌症发展的必要步骤。科学家们写道：“CSDE1的缺失会导致衰老旁路、细胞永生化和转化，这表明其具有肿瘤抑制作用。”CSDE1是一种RNA结合蛋白（RBP），这是一种监测RNA的蛋白质，通常在RNA被制造出来后，就有可能显著改变其功能。

进一步的实验表明，当CSDE1缺失的细胞被植入小鼠皮下时，它们开始形成恶性肿瘤。作者发现这一点令人震惊，因为每只接受治疗的小鼠都会在15到20天内患上鳞状细胞癌，这突出了CSDE1在肿瘤抑制中的重要性。

研究人员发现CSDE1通过两种不同的机制促进肿瘤抑制。CSDE1诱导细胞分泌细胞因子和酶的混合物，迫使细胞进入永久性生长停滞状态。CSDE1还阻止YBX1的合成，YBX1是一种先前已知的促进肿瘤生长和侵袭性的蛋白质。

“无偏见的多组学研究揭示了由CSDE1协调的两种独立的分子机制，以促进衰老、稳定SASP因子mRNA和抑制YBX1 mRNA翻译。”作者指出，“总而言之，我们发现CSDE1遵循一种双分支分子机制，在衰老过程中协调调节细胞增殖和SASP表达：一方面，CSDE1稳定SASP因子mRNA，另一方面，它抑制原癌基因RBP YBX1的翻译。这些数据表明CSDE1是细胞对抗持续癌基因信号转导反应的重要转录后介质。

作者认为，这项研究的发现令人惊讶，因为CSDE1以前被认为与促进癌症的形成有关，而不是抑制癌症。由Gebauer领导的同一小组先前的研究发现，CSDE1促进黑色素瘤转移的形成，黑色素瘤是一种不太常见但最具侵袭性的皮肤癌类型。其他研究表明，CSDE1与多种癌症的肿瘤增殖有关。

“CSDE1在很大程度上是蛋白质的‘Dr. Jekyll和Mr. Hyde’。它具有不可预测的双重性质，具体取决于它所在的细胞和组织类型。”CRG基因调控、干细胞和癌症研究项目的代理协调员、该研究的资深作者Gebauer说，“我们不知道为什么这种蛋白质在某些情况下会导致癌症，而在另一些情况下会抑制癌症。探索其根本原因将对发现新的、更个性化的癌症治疗方法产生重要影响。”

解释CSDE1为何表现不同的一种可能理论是，正常皮肤细胞或肿瘤中的蛋白质变体略有不同，这会以不同方式影响更广泛的分子机制。“破译是什么使CSDE1成为肿瘤抑制因子或癌蛋白将是未来研究的目标。”作者指出。

这项研究是为数不多的研究RNA结合蛋白在建立细胞衰老过程中的作用的研究之一，而细胞衰老是癌症研究中一个重要的新前沿。“长期以来，人们一直认为RNA结合蛋白是细胞用于一般管家的通用分子，它们不能作为治疗的靶点。越来越清楚的是，事实并非如此，这一新兴领域对于理解人类疾病至关重要。”研究人员总结道。